Способ получения изонитрилов

окси-м разработках иэонитрилов 1 ЕтИЛ еэ метил пропано ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ 01 НТ СССР(71) Е,И. попон Де Нему пани ЖЗ)г(72) Пол Луис Бергстайн (ЮВ) н Винаякам Субраманям (1 И)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОНИТРИЛОВ(57) Изобретение касается производства изонитрилов, в частности получения веществ общей ф-лы С Й-А-О-СН,где А- -С(СН) -СНг; -СН-С(СНз)-,-СН(СН )-СН,-; -С(СН з) - СН-СН(присоединение к нитрильной группепо четвертичному атому углерода),для синтеза меченных. радиоактивными е относится к способуых изонитрилов общей фоСЯ-А-ОСНзфгде А -С(НЗ)г.СНСН,С(СНэ)г-, -СН(ЗЗ)СН ф-С(СН з) г СН СН 1-ф которые могут найти, применение для получения меченных радиоактивными изотопами комплексов этих изонитриловр В частности ТсЦель изобретенияспособа получения новы(51)5 С 07 С 249/.02//А 61 К 31/275 иэотопаги комплексов этих изогпгтрилов, напоимер технецин э Тс. Цель -создание новых иэонитрилов с лучшейкомплексообраэующей способностью,Синтез ведут формилированием соот 1ветствующего амина формулыНИ-А-ОСН уксусно-муравьиным ангидридом, полученным ж зг.йп иэ НСООНи г.СНз С(0)110, при температуре от(-5) С до комнатной с получениемформамида формулы Н-СГОЗ-НН-А-ОСН,который затем дегидратируют в при"сутствии дифосгена и третичного амина в среде инертного органическогорастворителя при температуре от(-10)0 С до комнатной. Полученные иэ Яэтих иэонитрилов комплексы с технецием "Тс в сравнении с известнымпростым углеводородным иэонитриловым комплексом в меньшей, степени поглощаются легкими и печенью и быст- Фрее Вымываются иэ печени при высокомпоглощении миокардом сердца, 1 табл.СЛ озволяющих синте э иров а ть меченныеадиоактивными изотопами комплексытих изонитрилов, которые являютсяолее избирательными для изображениямиокарда, чем известные комплексыа основе иэонитрилон, наиболее близих по структуре к полученным иэонитилам.30 В трехгорлую круглодонную колбуемкостью 1000 мл снабженную термометром, механической мешалкой и капельнбй воронкойр загружают 100 млдиметилформамида (ДИФ) и 300 мл ТГФ.Затем в колбу помещают 19,80 г(О,бб моль ) 802-ной дисперсии гидри"да натрия в масле, после чего образуется серая взвесь, которую охлаждаютна бане с ледяной водой, 70,8 г(0,60 моль) метилоксиизобутиратарастворяют в 50 мл ТГФ, Этот раствормедленно добавляют в охлажденнуювзвесь гидрида натрия, поддерживая 15температуру взвеси на уровне ниже15 С, Полученную взвесь перемешиваютч, К охлажденной взвеси затем медленно добавляют 08,75 г (0,75 моль)свежедистиллированного метилйодидав 25 мл ТГФ, На эту операцию уходит1,5 ч. В течение этого периода времени температура массы поддерживаетсяана уровне ниже 15 С. Взвесь перемешивают в течение 15 ч, давая еи нагреться до комнатной температуры. Затемее выливают в 300 мл этилацетата и300 мл воды, Прозрачные слои отделяют один от другого, а водную фазуэкстрагируют 300 мл этилацетата,Собранные органические слои обесцвечивают, применяя для этого 200 мловоды, содержащей 10 г бисульфита натрия, Органическую фазу отделяют ивысушивают сульфатом магния. Преобладающее количество растворителя удаляют в ротационном испарителе(25 мм рт.стср 30 С). Толученныйпосле этой операции раствор перегоняют при атмосферном давлении, а про- щдукт собирают при 137-146 С. Продуктзагрязнен содержанием ДМФ, по даннымЯМР-айализа выход продукта составляет 48,8 г (61%),Данные ЯМР-анализа (СНС 1 р): И 1,4 45(ср 6 Нр СН )р 383 (ср 31 р простоиСНз-О-РФир 1, 3,8 с, споииыр СНЗОэфир),Б. Синтез 2-метокси-метилпропанамида. 50В 200 мл гидроокиси аммония добавляют 42,24 г (0,32 моль) метилметокси"2-метилпропаноата, содержащего 10,6 г ДМФ. Полученную двухфазную систему перемешивают 17 ч при25"30 С, В результате получают прозрачный однородный раствор, которыйротационным испарением (25 мм рт.стрр50 С ) концентрируют до белого осадка,Влажное твердое вещество растворяютв 200 мл метиленхлорида. Затем отделяют водный слой, а метиленхлоридныйслой пропускают через силикатную пробку, Водный слой промывают 100 мл метиленхлорида и этот метиленхлоридныйслой -оже пропускают через силикатнуюпробку. Наконец через силикатнуюпробку пропускают 100 мл метилен"хлорида, а собра. нные метиленхлоридныефракции подвергают испарению в ротационном испарителе (25 мм рт.ст.,35"С) с получением белых кристаллов.После высушивания последних в ваку-,уме получают 29, 5 г продукта (выход79 ),Данные ЯМР-анализа (СВС 1)8 1,4(очень широкая, 2 Н, НН ),В. Синтез 2-метокси-метилпропил 1-амина.3,04 г (0,08 коль) алюмогидридалития добавляю 1 в сухую двухгорлуюкруглодонную колбу емкостью 250 мл.Колбу все время выдерживают в атмосфере сухого азота. Затем добавляют25 мл сухого ТГФ и перемешиваютвзвесь. 8,9 г (Ор 07 моль) 2-метокси 2-метиллропанамида растворяют в 80 млсухого ТГФ и этот раствор медленнодобавляют в взвесь алюмогидрида лития, Добавление осуществляется соскоростью, обеспечивающей мягкую дефлегмацию массы. На операцию добавления уходит 0,5 ч. Полученную взвесьнагревают еще 1 ч при температуредефлегмации,Затем взвеси дают остыть, послечего с перемешиванием по каплям добавляют 3 мл воды, а затем. 3 мл 15 Яной гидроокиси натрия. Наконец добавляют 9 мл воды и теплую взвесь перемешивают 15 мин, Белый осадок отфильтровывают с использованием среднейфритты и неоднократно промывают ТГФ.Собранные ТГФ-фракции перегоняют податмосферным давлением, Затем удаляютТГФ при температуре ниже 70 С. Продукт получают в результате перегонкипри температуре 124 С, Выход 4,19 г(ср 8 Н, СНзр ИН)р 2,6 (с, 2 Н, СН );3,2 (с, ЗНр СНзО)П р и и е р 2, Синтез К-(2-метокси-метилпропил)формамида.192 (0840 моль) муравьиной кислоты смешивают с 40,8 г (Ор 40 моль) ан61,97 г (0,015 моль) И-(2-метокси 2-метилпронил)формамида добавляютв 23 мл метиленхлорида, Затем добавляют 4,04 г (0,040 моль) триэтиламина и прозрачный раствор охлаждаютна бане льда и воды. 1,68 г(О, 0085 моль дифосгена ( трихлорметилхларформиата) растворяют в 10 млметиленхларида и полученный раствормедленно добавляют в охлажденныйраствор формамида (45 мин)Взвесис перемешиванием в течение 2 ч даютнагреться да комнатной температуры,Затем ее выливают в 25 мл воды, содержащей 6,90 г (0,05 моль) мононатрийфасфата, Иетиленхлоридный слойотделяют и высушивают карбонатам натрия, Раствор затем перегоняют припониженном давлении (25 мм рт.ст.)и полученный продукт перегоняют при56-59"С. Получают 0,530 г (выход317) .Данные ЯМР-анализа (СРС 1 з)Ъ 7 1,3(с, 6 Н, СН ), 3,25 (с, ЗН, СН 0)р3 4 (м, 2 Н, СН )П р и м е р 5, Получение )-метоксипрапил-изонитрила,1, 7 г (0,10 моль) И-(1-метаксипропил) 1 фармамида растворяют в125 мл метиленхлорида. Затем добавляют 30,30 г (0,30 моль) триэтилаинна и полученный прозрачный растворохлаждают на бане льда и воды.11,88 г (0,06 моль) дифасгена раство-.ряют в 40 мл метиленхларида. Полученный раствор медленно добавляют кохлажденному раствору формамида, Полученную взвесь перемешивают.и ей дают медленно нагреться до комнатнойтемпературы в течение 1,5 ч. Затемвзвесь Выливают в воду, содержащую42,4 г (0,40 моль) карбаната натрия,отделяют метиленхлоридный слой ипромывают его водой, содержащей55,2 г (0,40 моль) манонзтрийфасфата. Потом отделяют метиленхлоридныйслой и высушивают его безводным кярбонатом натрия. Раствор фильтруют иперегоняют под давлением водостойнаго насоса 25 мм рт.ст, Продукт перегоняют при 63-66 С. Выход 5,83 г(58,8 Й).Данные ЯИР-анализа (СРС 1 ): Н 11,05 (6 эквивалентных пиков,ЗН,СНС) 3 0 (с, ЗН, СН О);.3,1 (м,2 Н, СН); 3,5 (м, Н, СН).П р и м е р 6. Приготовляют комплексные соединения ээТс. 1542411 гидрида уксусной кислоты, после че-го полученную смесь в течениеч нагревают до 45-50 С и потом охлаждаютна бане льда и ацетона да температуры 0 С. Затем медленно добавляюто 536 г (0,35 моль ) раствора 2-метокси-метилпропил-амина, предварительно охлажденного до температуры.ООС на бане льда и ацетона, паддер- Оживая температуру смеси ниже 12 С, Позавершении процесса добавления полученную смесь медленно нагревают докомнатной температуры и перемешивают ее при этой температуре в течение ночи, Полученный в результатераствор выпаривают и остаток перегоняют при 97-107 С (1-2 мм рт ст,)с получением 43,2 г (943 )продукта,Данные ЯИР-анализа (СЮС 1): У 1,2 20(с, 6 Н, СН); 3,3 (м, 5 Н, СН 0 иСН) 6,6 (ширакая, 1 Е 1, МН) 8,2широкий с, Н, НСО).П р и м е р 3. И-(1-Иетоксипропил ) фармамид, 25Смешивают 16,80 г (0,35 моль) муравьиной кислоты и 37,50 г (0,35 моль)ангидрида уксусной кислоты, послечего полученную смесь нагревают втечение 1 ч при 45-50 С и потам ох- ЭОлаждают ее до температуры -0 С на бане льда и ацетона, Затем 26,7 г(0,30 моль) 2-амина-метоксипрапанаохлаждают на бане льда и ацетона дотемпературы ат -10 до 0 С. Затем кохлажденному амину медленно добавляют 25 мп муравьиной кислоты. Полученный в результате раствор охлаждают до температуры ниже 0 С, Затемраствор амина добавляют к охлажденному раствору ангидрида муравьинойи уксусной кислот, после чего полученный раствор перемешивают в течение ночи, давая ему медленно.нагреваться до комнатной температуры. ,45Растворы .перегоняют под пониженнымдавлением (1 мм рт.ст.) и все количество муравьиной и уксусной кислоти их ангидридов перегоняют при низкой температуре. Полученный продукт 50перегоняют при, 79-85 С с получениемпрозрачного бесцветного масла, Выход33,13 г (947),Данные ЯМР-анализа (СНС 1 ): 1,05. Для этого берут 3-5 мл соответствующего изоцитрила, который растиоряют в 1 мл,этяцола; находящегося в ампуле для сыворотки емкостью 1 О смф. Ампулу закупоривают, затем добавляют 100-150 п 1 Ки з ТсО, полученного элюироианцем вещества, генерирующего радионуклиды 9 Мо/ 9 Тс, После этого добавляют 0,5 мл раствора 20- 25 мг дитцоцита натрия н 1 О мл диев тиллироиаицой воды и ампулу ня 15 мин помещают ца водяную баню темьперятурой 100 С, После охлаждения до комиатцой температуры добавляютмл воды и 1 чп метиленхлорида и продукт экстрагцруют метиленхлоридом, Органический слой выпаривают, я полученный продукт растворяют в этаиоле, Степень чистотыцелевого продукта определяют тоикослойной хроматографией ца пластинках обратчой фазы типа ь 11 а 1 щяп Сс использопанием в качестве растворителя смеси, содержащей 22% 0,5 М водного раствора ацетата аммония, б 6% метанойя, 9% ацетоцитрила и 3% ТГФ, или быстродействующей жидкостной хроматографией в колонке обратной фазы (5 мм) типа Втоып 1 ее Сс использованием.Способ получения иэонитрилов фор- мулы СИ-А-ОСН где А= -С(СН э)СН,-СН (СН,) СН причем, если А-С(СН группа присоединена гругпе четвертичным л и ч а ю щ и й с я формулы-С(СН ) СН СН9)СНСЙ 7-, то этак нитрильчойатомом, о тте м 1 чт о амин б 2 ьнитрила составляет 1-2,5 шКц, Послеумерщвления морских свинок удаляютотдельные органы и измеряют из радиоактивность с использованием дозиметратипа Сарпес даве са 17.Ьгаог илисчетчика гамма-квантов с каналомдля проб. Затем измеряют вес сердца,легких и печениРезультаты измерения расцределеиия радиоактивности в сердце, легкихи печени для отдельных комплексовтехнецияприведены в таблице.Иэ данных соотношения серцца спеченью и сердца с легкими хорошовидно, что предлагаемые 9 Тс комплексы обладают преимуществом передпростым углеводородным иэонитрило"вым комплексом, что выражается в низком поглощении комплексов легкимии печенью и/или в довольно быстромих вымывании иэ печени с сохранением высокого поглощения комил ксовмиокардом,25Формула изобретения50 в качестве растворителя смеси, включающей 0,05 М водный раствор сульфата аммония и метанол с линейным градиентом в пределах 0-90% метанола, в течение 20 мии, причем задержка после впрыскивания гоставляетмин.Полученные комплексы оценивают путем их распределения в отдельных органах морских свинок через 5, 30 и 120 мин после вспрыскивания. Для каждого временного интервала анестеэируют трех морских свинок пентобарбиталом натрия (35 мг/кг вцутрибрюшин но), после чего им впрыскивают 0,1 мл испытуемого вещества через яремную вену, Вирыскиваемая доза Тс-изо 99 м 1 А ОС 3где А имеет укаэанные значения,формилируют уксусно-муравьиным ангидри- дОМ, ПОЛУЧЕННЫМ 7.П З 1.г.и ВэаИМОДЕйСт вием муравьиной кислоты с ангидридом уксусной кислоты, при температуре от -5 С до комнатной с получением форм- амида формулы О Н) ИНС-А-ОСН 1, где А имеет указанные значения, который дегидратируют в присутствии дифосгена и третичного амина в инертном органическом растворителе приотемпературе от. -О С до комнатной,10 Соотношение органовСердце/Легкие1 Доза, впрыскиваемая всердце, Й Сердце/Печеньфею а5 мин 30 мин 2 ч Й р и м е ч и н и е,",Все значения средние на основе трех животных. +Подсчитано дпя каждого органа в виде соотношения 3 впрыскиваемой дозы наг ткани. Составитель И.,МеркуловаРедактор А. Козориз Техред И.дидык . Корректор И, Шарсцпи тавеют тт вщщт втттавщюттавтюавююющщЕющщтеата аетющевев щщщюаещещ вв ЬЗаказ 291Тираж 252 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж-Э 5, Раушская наб., д. 4/5 ааее ттае тев в тююю ющ вю аввевющ тютваэвт щеПроизводственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул, Гагарина,10 А. 1,7 В, 1,4 Се 1 еЗ Е, 1,2 О. 1,2 1,2 0,8 1,5 1,2 1,4 0,5 1,2 1,211,а 1,5 2,3 З,О 0,8 0,2 2,9 2,7 3,8 1,6 0,5 4,8 5,1 2,8 6,1 2,0 112,5 5,0 3,1 1,2 1,1 6,5 1 8 1 4 0 8