Способ получения кристаллического полугидрата 3-метокси-4 4 -аминобензолсульфонамидо1, 2, 5-тиадиазола

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 0188 А 3 4 С 07 0 285 РЕТЕНИЯ ством с ярко выраже альными свойствами, ности или в сочетан 5-(3,4-триметоксибе (триметоприм) проявл в борьбе бактериаль ми широкого спектра я к способу ллического по -аминобен( ным ан бактерив отдельдиаминоидином котороис 2,зил)-пиряет ак/ тивкость будителя в Н Зо,О Цель изобретения ого кристаллическог метокси-(4- амин о)-1,2,5-тиадиазол ышенной стабильност- получение ноо полугидрата обензолсульфонамйобладающего поью и пригодного для обензолсульфо(сульфаметрол)ческим сре" 3 окси-(4-амин,2,5-тиадиазолхимиотерапевти о являет ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕГПО. ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИК ПАТЕНТУ(71) Хеми Линц АГ (АТ)(72) Артур Бургер, Регине БоличекДиалер, Карл Райтмайери Эрнст Вайдингер (АТ)(56) Патент Великобритании Мф 1560621, кл, С 07 Э 285/10, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ПОЛУГИДРАТА 3-ИЕТОКСИ-(4- АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАИИДО)-1,25-ТИАДИАЗОЛА(57) Изобретение касается гетероциклическихсоединений, вчастности способа получения кристаллического полугидрата 3-метокси-(4 -аминобензолсуль 1фонамидо)-1,2,5-тиадиазола, обладающего антибактериальным действием,Изобретение относит получения нового крист лугидрата 3-метокси- золсульфонамидо)-1,2,5 формулы что может быть использовано в медицине. Цель - создание способа получения нового активного соединения, обладающего повышенной стабильностью. Процесс ведут обработкой безводного кристаллического 3-метокси-(4 - аминобензолсульфонамидо)-1,2,5-тиадиазола водой с рН 7, взятой в количестве, достаточном для гидратации и перемешивания, при комнатной температуре в течение 48-72 ч. Полученный продукт отделяют и высушивают в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы (предпочтительно в течение 24 ч). Испытания показывают, что суспензия, полученная с использованием целевого продукта, ос, тается однородной при хранении при 40 С, в то время как в суспензии,полученной с использованием безводной модификации сульфаметрола, в этих ус- р ловиях образуется осадок. 1 з.п. ф-лы, 2 ил, 3 табл.Фбаполучения устойчивых фармацевтическихпрепаратов.П р и м е р 1. Получение кристаллического полугидрата сульфаметрола,100 г (0,35 моль) кристалличесIкого безводного 3-метокси-(4 -аминобензолсульфонамидо)-1,2,5-тиадиазо"ла (сульфометрола), т, пл. 147-149 С,без потерь при сушке суспендируют в500 мл дистиллированной воды и в течение 72 ч медленно перемешивают прикомнатной температуре, а затем охлаждают до 4 С, Суспензию хранят приэтой температуре в течение 24 ч. Осадок отделяют фильтрацией После суш,ки в вакууме при комнатной темпера -туре в течение 24 ч получают 103,1 г, (1003 от теор.) кристаллическогополугидрата сульфаметрола,20Характерные полосы ИК-спектра,таблетка 0,7 мг полугидрата сульфаметрола на 250 мг КВ однородно перемешаны и спрессованы, см" : 3555;3470; 3250; 3070 ОН-валентные колебания); 3420 е 3370) 3340 (плечо), 147-149, С - температура плавленияпревращенного дегидратированного про 35дукта.Содержание воды по Карлу Фишеру)3,2 г (0,177 моль), что соответствует 0,507 моль воды на 1 моль сульфаметрола,40Внешний вид: кристаллы кубическойдо ромбоэдрической формы, диаметры20-80 мкм.П.р и м е р 2Получение порошкообразного мелкокристаллического полугидрата сульфаметрола.100 г (0,35 молы кристаллического безводного сульфаметрола суспендируют в 300 мл воды, суспензиюинтенсивно перемешивают магнитноймешалкой в течение 48 ч, а затем отделяют осадок суспензии без дальнейшей обработки.После просушинания в вакуумеполучают 103,15 г мелкокристаллическогополугидратя сульфаметрола, который55без измельчения можно применять непосредственно для приготовления твердых и жидких лекарственных Форм.П р и м е р 3. Изготовление таблеток. Рецептура приведена в табл.Таблица 1 Ингредиент Содержание 400 2000 81,0 405 11,0 15 3,0 Полугидрат сульфаметрола и кукурузный крахмал просевают через сито с шириной отверстий 1 мм, перемешивают и гранулируют с применейием 7%-ного водного раствора поливинилпирролидона К 90, Гранулированный продукт суо шат в течение ночи при 50 С и затем просевают через сито с шириной отверстий 30 мм, Просеянный гранули рованный продукт тщательно перемешивают со стеаратом магния и прессуют его в бипланарные таблетки массой 495 мг и диаметром 11 мм.П р и м е р 4. Рецептура суспензии для оральной аппликации, г/л: Полугидрат сульфаметролаСорбит жидкий(средняя мол, масса 25000)Сорбиновая кислотаДеминерализованная вода 41,26 357,14 6,0 10,0 1,0 ОстальноеНатрийкарбоксиметилцеллюлозу смешивают с авицелом КС 591, вводят в 70 Е-ный жидкий сорбит, Затем все переПолугидратсульфаметрола Кукурузный крахмалПоливинилпирролидон(средняя мол. масса 90000) Стеарат магния на 1 таб- на 500 летку, таблеток, мг гСодержание для Ингредиент 1 1000 свечг 1 свечи,мг Полугидрат сульфаметролаВитепсол (глицериновый эфириз смесей насы 800 400 щенных расти- Этельных жирных кислот)Мазза езеаг 1 пщп АВТреп 60 1339 1339 447 163 447 163 Витепсол, Мазза езСаг 1 цш АВ и Тюееп 60 расплавляют при 40-50 С, добавляют биологически активное вещество и перемешивают до получения однородной смеси, Затем эту смесь разливают в формы. П р и м .е р 6. Комбинированный препарат из полугидрата сульфаметрола и триметоприма.Рецептура сиропа для оральной4 аппликации, г/л: мешивают до однородной массы (сус-.пензия 1).Поливинилпирролидон растворяютв 120 мл, вводят полугидрат сульфаметрола и сорбиновую кислоту и перемешивают до образования гомогеннойсуспензии (суспензия 11),Суспензию 1 и суспензию 11 объединяют, перемешивают и доливают деминерализованную воду до 1 л.Контроль стабильности.Суспензия, полученная по указанной рецептуре, при хранении препара-,та при температурной нагрузке (40 С)остается однородной и в этих условиях не обнаруживает ни роста кристаллов, ни признаков седиментации.Суспеизии аналогичной. рецептуры, дляполучения которых вместо полугидратасульфаметрола использовали безводную модификацию кристаллов сульфаметрола, при указанных условиях хранения содержали трудно десуспендируемые отложения твердой фазы в видеосадка на дне сборника,П р и м е р 5. Изготовление свеч.Рецептура приведена в табл. 2,Таблица 2(вязкость 300"10 600 мПа с)Авицел КС 591СахарозаПоливинилпирролидон.К 25 10,0015 (средняя мол,масса25000)Вода деминерализованная ОстальноеПолугидрат сульфаметрола, три 20 метоприм и сорбиновую кислоту приперемешивании вносят в воду и тонко.диспергируют, Карбоксиметилцеллюлозунатрий и авицел КС 591 суспендируютв глицерине и добавляют соответству 25 ющее количество сиропа. В этот раствор вносят суспензию биологическиактивного вещества. Затем добавляютводу до конечного объема, Полученнуюсуспензию гомогенизируют высокоско 30 ростной мешалкой и перед розливомудаляют воздух.Полученная по предлагаемому способу модификация кристалла сульфаметрола имеет характерный ИК-спектр, показанный на фиг. 1, который обнаруживает характерные полосы поглощениякристаллизационной воды в области ОНвалентных колебаний (3600.-3100 см )и на 1643 см , которые отсутствуют40 в безводной модификации кристалла.Полугидрат отличается также и в других областях колебаний от безводноймодификации кристалла сульфаметрола,что позволяет сделать вывод о различ 45 ном расположении молекул в кристаллических решетках обеих модификаций.Определение содержания воды подтверждает наличие стехиометрическогополугидрата сульфаметрола. Содержа 5 О ние кристаллизационной воды, полученное в нескольКих пробах методомКарла Фишера, составляет от 0,507до 0,517 моль воды на 1 моль .сульфаметрола,При термомикроскопическом исследовании полугидрата, полученногопредлагаемым способом, при обычнойскорости нагрева, начиная приблиозительно с 80 С наблюдаются явленияпревращения, а при 88 С псявляются расплавленные капли, которые частично снова кристаллизуются. Если термомикроскоп нагревают быстрее или препарат помещают на нагревательный Столик при температуре в пределах 80-90 С, то четко распознают темпе" ратуру плавления полугидрата 88 С. 1 емпература плавления превращенных, /егидрированных) кристаллов в дан(ом случае равна температуре плавения известной безводной модифиации кристаллов сульфаметрола и оставляет 147-149 С.Термограмма полугидрата, показаная на фиг. 2, снята с помощью , ЯС (дифференциальной сканирующей олометрии) при атмосферном давле- /1(ии. Зта термограмма в соответствиитермомикроскопическими исследованими обнаруживает нанинающуюся прио 0 С реакцию дегидратации в виде шиокого эндотермического пика, укаывающего на перестройку кристалли" еской решетки исследуемого полугидатациссоциацию сульфаметрола и во:( и энтальпию испарения ссвобожденной кристаллизационной воды, В этом случае преобразованные кристаллы при температуре около 150 С дают ост- )ый эндотермический пик, свидетельтвующий об энтальпии плавления, В ермограмме безводной модификации ристаллов этот пик появляется в фиде единственного эндотермического йика на этом же самом месте.Полосы поглощения снятсго на дифрактометре рентгеновскогс снимка Йолугидрата сульфаметрола приведены табл. 3.Таблица. 3Продолжение табл.3 59,48 39,61 33,10 61,00 90,18 1560,41 1483,26 1350,17 1307,73 1151,50 17,10 47,08 53,84 58,51 968,26 889,118 837,10 682,80 Полученная по предлагаемому способу модификация кристалла сульфаметрола обнаруживает в фармацевтическихпрепаратах при хранении под темпера туркой нагрузкой более высокую Физическую стабильность в сравнении сбезводной модификацией кристалла,поэтому она .пучше подходит для получения различных лекарственных Форм.Кубическая дс/ ромбоэдрической формакристалла обеспечивает хорошие свойства текучести что используетсяпри изготовлении фармацевтическихпрепаратов.30Формула изобретения Способ получения кристаллического полугицрата 3-метокси-4 - аминобензолсульфонамидо)-1,2,5-тиадиазола Формулы 340 89 М ( ) ЗО 2 ЖБ ОСИ 1593,20 5 1512,19 1454,32 1321,24 1178,50 1089,78 10 1004,91 916,19 850,61 744,52 657,73Поглоще- Гик, см ние Го глощение 45 1 2 4 3483)43 3417,85 344,26 3066) 81 2970, 37 50,77 53,92 5508 31,01 с. 892787913 25099382181949 2000918 1884945 1629,85 3550,94 3464,15 3365,78 3099,60 3016,66 2947,22 2895,15 2663,69 2235,49 2034,90 1928,81 1643,35 56949 60,66 66,65 31, 62 28,0 о 26,59 29,0522,43 14,05 11,91 10)66 49,23 25,0618,20 5513911,7 э10,0841)51 о т л и ч а ю ш и й с я тем, что безводный кристаллический 3-метокои-(,4 -аминобензолсульфонамидо)-1,2,5- /тиадиазол обрабатывают при перемешивании и комнатной температуре всдой с рН 7, взятой в количестве, достаточном для гидратации и перемешива ния в течение 48-72 ч с последующи отделением полученного кристаллического полугидратати высушиванием его в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы) 2, Способ по п, 1, о т л и - ч а ю щ и й с н тем, что высушивание проводят в вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч,, 1470188 а Составитель Т. РаевскаТехред Л.Сердюкова едактор А. 0 мар ректор Заказ 1360/58 Тираж 352 ПодписноеНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород Гагарина