Способ получения 8-бромметил-4-бензопиранонов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ 7 К ПАТЕН слоты при 50-6 ванной соляно.полученное хлное формулы етильн оизвод ОСНЗОН 1 У 40Эндюстриель ф ые значеи- имеет указан ргают взаимодейс в присутствии п железа и соляной ипячении, получе ьное производное гдеподв телон Брие, Жан-Иакллонж (РВ).07(088.8) ильд Р. Гетеро ия. М.: ИЛ, 1 вию с метарошкообразкислотыное метоксиформулы оло о кличес, т.11 етил сн К - имеет уенсируют,со сл каз ные значения,ым эфиром форгде А АГ)указалкидридогопосл нные значения; гимее г нь л, незамеще щенный один низшей алк 2- низшсутствии в п сре или дваксигруплкилом,и низрия в рител а аств дующ нный е органиче или низшимили фурил пойти й обрабо 1,3-пропри кипячениикой кислотой и.пандион формуль л м, чт и й с я а о т оединение формуль О сн,осн, т. указанные знаимею е Аг ий ато алк одорода или н я в присутствии среде уксусной циклизации одорода в70 фс. подвергаю ромистог ислоты п работке сутствии етиолиок онцен ают: в подве леном ироГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Филиппи франсуа Ко1189344 2фильтровывают осадок 1-(5-хлорметил-оксифенил)-этанона. Оставляют фильтрат на ночь, затем отделяют нерастворимое масло путем декантациии слегка концентрируют оставшееся.Полученный осадок отфильтровываюти сушат при обычной температуре.Т,пл. 45 С.НК ППр; Р С=О.-: 1640 см-".,О ЯМР (СС 1 ) д" в ррш по отноше 4нию к ТМ Б; ЗН - 2,6 (сии глет);2 Н - 4,62 (синглет); 1 Н - 6,94 (трип.лет); 2 Н - от 7,5 до 7,8 (мультиплет); 1 Н,6 (синглет), изменяемый на 020.П р и м е р 2, 1-(2-0 кси-З-меток.симетилфенил)-этанон, С Н ОМВ 180,2.При рефлюксе нагревают смесь184,6 г (1 моль) 1-(3"хлорметилоксифенил)-этанона, 1,5 л метанолаи 103 мл концентрированной солянойкислоты. Затем небольшими дозамивводят 167,5 (З.моль) порошка железа в течение 1 ч 20 мин, вьщерг живают в течение 2 ч 30 мин прирефлюксе, оставляют охлаждатьсяв течение ночи, после этого фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме до приблизительно 500 мл, нейтрализуют водным раствором бикарббната натрия, экстрагируют в хлороформе, промывают водой, выпариваютрастворитель в вакууме и дистиллируют. ТК,., 89-91 С. Выход88%.ПН ППр: 1 С=О 1640 см " .ЯМР (ССР 4) с" в ррш по отношению к ТМБ;ЗН,58 (синглет); ЗН - .3,40 (синглет); 2 Н - 4,46 (синглет);1 Н - 6,90 (триплет); 2 Н - от 7,3до 7,7 (мультиплет); 1 Н - 12,6(синглет), изменяемый на 00 .П р и м е р 3. 1-(2-Окси-метоксиметилфенил)-З-фенил,3-пропандион, СНО,МВ 284,31. где Аг - фенил, незамещенный илизамещенный один или двараза низшей алкоксигруппой или низшим алкилом,тиенил, фурил или низшийалкил,которые являются промежуточными продуктами в синтезе производных(4-(4 Н)-оксо-бензопиранил)-уксус 20ной кислоты, обладающих противоопухолевой активностью.Цель изобретения - получение новыхсоединений формулы (1), которые яв"ляются промежуточными продуктами в.синтезе ценных физиологических активных соединений.П р и м е р 1, 1-(3-Хлорметил-оксифенил)-этанон, СэНэСРО,МВ 184)62Нагревают смесь 2,723 кг (20 моль)1-(2-оксифенил)-этанона, 600,6 г(20 моль) полиоксиметилена и 15 лконцентрированной соляной кислотыпри 50-60 С в течение 7 ч. Экстрагируют бензол, осуществляют промывание 35до нейтральной реакции водным раствором бикарбоната натрия и выпаривают растворитель под вакуумом. Осадок растворяют в 2,25 л тетрахлорметанаи 1,5 л гексана, при нагрева Онии выдерживают в течение ночи при5 С и отфильтровывают осадок1-(5-хлорметил-оксифенил)-этанонафильтрат выпаривают под вакуумоми дистиллируют, следя за тем, чтобы 45температура капящей смолы не превысила 200 С. Фракция, выделяющаяся: при 130 и 146 С при давлении0,8 мм рт,ст., кристаллизуется притемпературе окружающей среды ипредставляет собой смесь 1-(5-хлорметил-оксифенил)- и 1-(3-хлорметил-оксифенил)-этанона. Эту фракциюнагревают до плавления (примерно80 С) и медленно выливают в гексан 55при энергичном перемешивании (500 млна 100 г). Выдерживают 30 минпри перемешивании, после чего от" Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 8-бромметил"бензопиранонов формулы При рефлюксе нагревают смесь 207 г (1,38 моль) этилбензоата., 740 чл безводного бензола и 124 г (2,58 моль) 50%-ной суспензии гидрида натрия в масле. Затем по каплям в течение 2 ч прибавляют раствор 167 г (0,93 моль) 1-(2-окси-метоксиметилфенил)-этанона в 415 мл безводного бензола. После этого ведут нагревание в течение 2 ч при рефлюксе, затем охлаждают смесь и прибавляют в нее по каплям 300 мл(выход 497), ТК р, 95-103 С.ИК ППр:С=О (кетон) 1650 см ".ЯМР (СС 1,1) с" в ррш по отношению к ТМ Б: ЗН - 1,8 (синглет)1 ЗН -2, 1 (синглет); ЗН - 2,9 (синглет);2 Н - 4 (синглет) 2 Н - .6,8-7 (мас-.сив); 1 Н - 12,5 (меняющийся Р0) .П р и м е р 7. 8-Бромметил-метил-4 Н-(1)-фенил-бензопиранон,ф 20Соединение получают в условиях,аналогичных указанным в примере 3,однако используют 204 г (1,05 моль)1-(2-окси-метоксиметил-метилфенил)-этанона и 210 г (1,4 моль)этилбензоата, После выделения полученное масло отрабатывают 520 млуксусной кислоты и 410 мл 623-ногобромистого водорода.Получают 108 г (выход 31,2 Х),т,пл, к, 186 С (ацетон)ИК: 4 С=О (пирон) 1640 смЯМР (1 ИБО)д" в ррш по отношению к ТМБ: ЗН - 3,2 (синглет)12 Н - 5 (синглет); 1 Н - 7 (еинглет)рУН - 7,8-8,3 (мультиплет).П р и м е р 8. 8-Бромметил-4 Н-(1)-(2-тиенил)-бенэопиранон,С 4.НВг, МВ 321,2,з 118этанола. Выпаривают примерно 700 млрастворителя, снова охлаждаютсмесь и растворяют осадок в 1,5 лбензола и 1,8 л 3 н. соляной кислоты. Перемешивание осуществляютв течение 1.ч, декантируют и экстра.гируют водную фазу в бензоле,промывают водой и выпаривают подвакуумом,Полученное вещество кристалли.зуют в 2 л гексана. Получают215 г (выход 817) твердого вещества,плавящегося при 55 С, ИК: 4 С=О1610 см ",П р и м е р 4, 8-Бромметил-4 Н-(1)-фенил-бензопиранон, С Н Вг 0МВ 315,17.Нагревают смесь 361 г (1,40 моль)1-(2-оксиметокси-метилфенил)-3-фенил,3-пропандиона, 1,4 л уксусной 20кислоты и 917 мл 623-ного бромистого водорода в течение 3 ч при70 С, Затем смесь выливают в 5 лхолодной воды, фильтруют, промываютв видеи рекристаллизуют в ацетоне. 25Получают 207,4 г (выход 473) твердого вещества белого цвета. Т.пл.182-183 С. ИК: 4 С=О 1650 см . ЯМР(ДМБ О) д" в ррш по отношениюк ТМБ: 2 Н - 5,02 (синглет) 1 Н -7,02 (синглет); 8 Н - от 7,3 до8,3 (мультиплет).Вычислено, Ж: С 60,98 Н 3,511Вг 25,36.Найдено: С 61,12; Н 3,35;Вг 25,34.П р и м е р 5. 8-Бромметил-хлор-2-4 Н-(1)-фенил-бензопиранон,С. Н, ВгС 102, МВ 349,62.Соединение получают в условиях, 40аналогичных указанным в примере 3,однако используют 69 г (0,32 моль)1-(5-хлор-окснметоксиметилфенил)-этанона и 72,3 г (0,48 моль) этилбензоата, Промежуточный 1-(5-хлор-окси-метоксиметилфенил)-3-фенилпропандион выделяют (Т.пл, к 100 С), Путем обработки 300 мл уксусной кислоты и 210 мл бромистого о водородаполучают целевое соединение. Получено 61,2 г (выход 54,7 Е)Т,пл. 210 С (толуол) . ИК: 7 С=О (пирон) 1640 см " .ЯМР (СР С 15 ) д" в ррш по отноше нню к ТМБ: 2 Н(синглет); 1 Н - 7,1 (синглет); УН - 7,3 - 8,3 (мультиплет) . Соединение получают в условиях,аналогичных указанным в примере 3,однако используют 118 г (0,65 моль)1-(2-окси-метоксиметилфенил)-этанона и 127 г (0,82 моль) а-теноатэтила, Полученное неочищенйое маслообрабатывают в 450 мл 62 Х-ногобромистового водорода и 600 млуксусной кислоты согласно примеру 4,в результате получают 80,1 г (выход 40 Х) твердого вещества.,Т,пл. 174 фС (этанол)., ИК: 1 С=О (пирон) 1640 смЯМР (СЮС 25) с"в ррш по отношению к ТМ Б:.2 Н - 4,8 (синглет);1 Н - 6,7 (синглет); 6 Н - 7,1-8,3(0,283 моль) поликосиметилена и5215 мл концентрированной солянойкислоты. После охлаждения вводятбензол, отфильтровывают нерастворенное вещество, промывают в нейтральной среде, выпаривают бензолв вакууме ирекристаллизуют полученное твердое вещество в гексане.Получено 37,1 г(выход 61 ).Т,пл. к 71 С.ИК : 4 С=О 1650 см " . 15ЯМР (СЮС 19 ): ЗН - 2,63 (синглет);ЗП - 3,05 (синглет); 2 Н - 4,7=гГц).П р и м е р 13, 8-Бромметил-4 Н-(1)-метил-бензопиранон, С НВЮ,МВ 253110.Соединение получают в условиях,аналогичных указанным в примере 4,однако используют 27,4 г (О, 116 моль)1-(2-метокси-З-метоксиметилфенил)-1,3-бутадиона. Получают 18 г (выход617). Т.пл, 126-128 С (циклогексанэтилацетат).ИК: 1 С=О 1670 см".ЯМР (С П СЬ); ЗН - 2,45 (синглет);2 Н - 4,73 (синглет):1 Н - 6,27 (синглет); 1 Н - 7,1-7,5 (мультиплет);1 Н - 7,77 (дублет дублета, 1 = 8 Гц,1= 2 Гц); 1 Н - 8,2 (дублет дублета,1= 8 Гц, 12= 2 Гц).П р и м е р 14, 1-(2-Окси-меток"симетилфенил)-4-фенил,3-бутадион,С ЦО 4, МВ 298, 34,Соединение получают в условиях,аналогичных указанным в примере 3,однако используют 37 г (0,2 моль)1-(2-окси-метоксиметилфенил)-этанона и 49,2 г (0,3 моль) этилфенилацетата, вместо 3 н, соляной кислотыиспользуют 50 -ную уксусную кислоту, После выпаривания растворителя получают 68 г масла, котороеиспользуют без последующей очисткина следующем этапе.П р и м е р 15. 8-Бромметил-4 Нв (Ц-фенилметил-бензопиранон,С Н БИО, МВ 329,20.Соединение получают в условиях,аналогичных указанным в примере 4,однако используют 1-(2-окси-метоксиэтилфенил)-4-фенил,3-бутадион, полученный в предшествующемпримере. Получают 47,5 г (выход72%). Т.пл. к 128 С (толуол-гекосан) .ИК: 4 С=О (пирон) 1670 см ",ЯМР (СП СХ, ); 2 Н - 4,0 (синглет); 2 Н - 4,63 (синглет); 1 Н -6,23 (синглет); 6 Н,1-7,55 (мультиплет); 1 Н - 7,7 (дублет дублета,Составитель И.ДьяченкоТехред М,Кузьма Корректор М.Самборская Редактор Т,Колб Заказ 6762/61 Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5) 13 1 з 2 фУ7,9 (мультиплет); 1 Н - 8,2 (дубСоединение получают в условиях, лет дублета , 1, = 8 Гп , 12 = .аналогичных:указанным в примере 4, =2 Гц )однако используют 10,2 г (0,033 моль)1-(2-окси-метоксиметилфенил)-4-фе- , Соединения формулы (1) испольнил-пептен,3-диона. Получено 10 зуются при получении новых соеди,4 г (выход 753) т.пл. к 212 С нений, обладающих противоопухолевой (толуол). активностью.