Способ получения эфиров карбоновых кислот

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 7 С 67/12 ОСУДАРСТ По ДЕЛАМ АНИЕ И ЕТЕНИ ЛЬСТ ТОРСИОМ И и медиа Реагенты М., фМир ий сяного ами ова ишь ЕНИЯОТ Вза НЫЙ КОМИТЕТ СССРОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(56) 1. физер Л., физер М.для органического синтеза.т. 1, с. 422 (прот,отип),(54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛЭФИРОВ КАРБОНОВЪХ КИСЛ,80,1 229в) С 07 С 101 И 8 действием кислоты с гидроксилсодержащим компонентом в присутствии активи рующего карбоксиивную группу соединения, о т л и ч а ю щ н й с я тем, что, с целью упрошения процесаа, в качестве активируюпего карбоксильную группу соецинения применяют ди-трет-бутил-(амил)-пирокарбонаты и реакцию ведут в присутствии третичного амина.2.Способпоп.1,от лич аю Щ тем что, В качестВе треф тич на применяют пиридиниевые1 1022965 2 50 Изобретение относится к химической технологии, конкретно к способу получения эфиров карбоновых кислот, преимущественно к области производных аминокислот, пра 4 еияемых в качестве попу 5 продуктов при синтезе пептидов.Известен способ получения эфиров карбойовых кислот, применяемый в области пептидного синтеза, включающий взаимодействие ;кислот с гидроксилсодержащими компонентами с использованием дициклогексилкарбодиимида (ДЦГК). С помощью этого конденсирующего реа гента получают как ариловые, так и алкиловые эфиры 11 .15Недостатком ДЦГК является его свойство вызывать у работающих с ним тяжелые дерматиты. Кроме того, при его использовании образуются трудно удаляемые примеси 8 -ацилмочевин, Для пред отвращения их образования начальную стадию реакции ведут при охлаждении, что усложняет процесс. Во всех случаях при применении ДЦГК образуется трудно- растворимая дициклогексилмочевина, для отделения которой необходимы дополнительные операции, причем часто затрудняется выделение целевого продукта.Цель изобретения - упрощение проце са способов, 30Поставленная цепь достигается тем, что взаимодействие кислоты со спиртом проводят в присутствии дитретбутил-(амил)-пирокарбоната и третичного амина.35БОКО широко применяется для вве денИЯ ди-трет-бутилоксикарбонильной аминозащитной групйировки в аминосоединения разных классов. БОКО физиологически безвреден. В апротонных растворителях 40 .и в присутствии третичных аминов БОКО способен реагировать с карбоновыми киолотами с образованием смешанных ангидридов карбоновой и трет-бутилового эфира угольной кислот, которые, как показано ранее отличаются повышенной устойчивостью и с ними можно работатьпри комнатной температуреЙСОН ьт СНОС 011 -- Ф6 6 МСьйь,рю- ЙС=О)010 СОС 4 йд-Т 1+ 4 Нс ОНф СОВ качестве растворителей применяютбензол, этилацетат, хлористый метиленИ теде В качестве третичного амина ис 55пользуют пиридин. В результате реакциикроме смешанного ангидрида Образуютсятолько СО и тре 1 бутиловый спирт, который в выбранных условиях не реагирует ни со смешанным ангидридом, ни сБОКО. В этих условиях БОКО не реагирует также с первичными спиртами ис фенолом. Поэтому процесс полученияэфиров карбоновых кислот с помощьюБОКО можно проводить одноколбовымметодом, сразу смешивая все исходныекомпоненты.Отличием предложенного способа отизвестного является применение в качестве активирующего карбоксильную группусоединения ди-трет-бутил-(амил)-пирокарбоната и реакцию ведут в присутствии третичного амина.В качестве третичного амина предпочтительно используют пиридиниевые основания.. П р и м е р 1. и -Нитробензиловыйэфир М -бензилоксикарбонил -аланина.06Раствор 1,2 г бензилоксикарбонил-Ь-аланина, 0,9 г нитробензилового спирта,0,5 мл пиридина и 1,5 мл БОК О в10 мл бензола перемешивают 7 ч при20 С. Затем смесь разбавляют этилацеотатом до 30 мл, промывают водой, 1 Мраствором КСО, водой, 1 М растворомНС 1, водой, рассолом, высушиваютИО 2504 и упаривают в вакууме. Криоталлический остаток растирают в смесиэфира с петролейным эфиром, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают.Получают 1,6 г ,89,8%) целевого продукта ст т.ил 99-100 ОСО- 18-фенилаланина, 1,4 г 4-пиридилкарбинолаи 2,25 мп БОКО в 15 мл бензола премешивают до прекращения выделенияСО (5-6 ч), затем разбавляют этилацетатом до 50 мл, промывают воюй,раствором КСО, водой, рассолом, сушатй 650 фильтруют через слой активированного угля и упаривают досуха.Остаток в виде вязкой смолы медленнокристаллизуется. Массу растирают в петролейном эфире, кристаллический осадокотфильтровывают, промывают смесью эфира с петролейным эфиром высушивают .иполучают 2,6 г (66%) хроматографичеоки однородного целевого продукта с т79 800 СЮД 0 31 70 (с 1, ДМФА).Литературные деланные: выход 50% т.л87-89 СЬЙ р - 33 (с 1, ДМФА),3 1 ОП р и м е р 3. Фениловый эфир Ящ "бенэипоксикарбонип- Ь -фенипапаннна.Раствор 1,5 г МЫ -бензипоксикарбони -, -феиипапанина, 0,5 мп пириаина, .10,6 г фенопа и 1,5 мп БОКО в 10 мл бенеопа перемешивают 2 ч и оставляют на ночь. При этом проаукт частично кристаппизуется из реакционной смеси. Смесь разбавляют петропейнйим эфиром до 25 мп, осадок отфипьтровывают и поспе высушивания в ",вакууме попучают 1,8 г (96%) цепевого продукта с т П 107-107,8 фС Ы 3- 18 ф (с С,НОН).Литературные данные: выход 68%, т 105-108 оС 03 - 18,9 (с 1, С НОН)П р и м е р 4. 2-Оксипиридиповыйэфир М -трет-бутипоксикарбонип-три- . птофана еРаствор 1,28 г БОК-З-триптофана, 0,5 г 2-оксипнридина, Ц,4 мп пиридина н 1 мп БОКО в 10 мп бенэопа перемешивают 3 ч, добавпяют 0,5 мл БОКэО и перемешивают еще 4 ч. Смесь разбав пяют бензопом, промывают водой, раствором КНСО, водой, рассолом,сушат Йа 504 и упаривают в вакууме досуха. Остаток кристаппиэуют из смеси эфира . с петропейным эфиром, осадок отфильтровывают, высушивают в вакууме и получают 1,0 г 65,8%) цепевого продукта. и с т.п 132-133 ПС,сЯ+28,8(с 1, ДМфА).Литературные данные: (дпя Ь -формы) выход 91%, т., 136-137 С 4-23 (с 1, ДМфА).П р и м е р 5. 8-Оксихинопиновый эфир И Ы -бензилоксикарбонип- Ь -апанина, .раствор 2,2 г Й Ы-бензипоксикарбонип- ь -апанина, 1,7 г 8-оксихинопина, 0,4 мп пириаииа и 2,3.мп БОКО в 18 мц этип. ацетата перемешивают 3 ч и оставляют на ночь. Раствор разбавляют этипацетатом ао 80 мп, промывают водой; 1 М раствором КНСОу, водой, рассопом, сушвт МО 504 и упаривают. Остаток криотаппизуют иэ смеси эфира с петроиейным эфиром, осадок отфилЬтровывают, высушивают и Hопучают 2,8 г (80%) денев. го продукта с т п 99-100 СОД680 (с 1 ф ДМфА).Литературеэ данные: выход 77%, т,п 102-103 фСОД- 67,9 (с 1, ДМфАП р и м е р 6. 8-Оксихинопиновый эфир Ю ф -бензипоксикарбонип- Ь -ченипапаниа.А. К раствору 3,0 г Мф-бензипоксикарбоиип-Ь-фенипапанииа, 1,8 г 8-оксиРаствор 3,0 г Йф -бензипоксикарбо иил.фенипапанилина, 1,8 г 4-нитрофенопа, Оу 4 мп пиридина и 2,2 мп БОКОперемешивают 8 ч, добавпяют 0,5 мпБОКО и 0,8 г 4-иитрофеиопа и оставпяют на ночь, 4-нитрофеииповый эфир крис О твпаиуется ю реакционной смеси. Дэбавпяют петролейный эфир, осадок о 1фипьтровывают, промывают смесью эфира ) с цетропейным эфиром, высушивают ипопучают 3,4 г (81%) цепевого продуЯ та с т, 123-124 фС, Ф- 24,9с 1, ДМфА), Иэ фипьтрата выаепяют еще0,2 г продукта с т, ,"123-124 С.Обиай выход 88,5%. 22965 4хинопина и 2,3 мп БОКО в 15 мп этиэацетата добавпяют 0,9 мп пиридина и пе. э ремешивают 7 ч при обычной температуре, причем продукт кристаплизуют из реакционной смеси. Добавпяют 10-15 мппетропейного эфира, осадок отфипьтровывают, промывают смесью эфира с петролейным эфиром и высушивают. Попучаюг3,6 г (84,5%) цепевого. продукта с141-142 С,Ю 3 - 69,7 ( 1,ДМфА), Иэ фипьтрата после упариванияв вакууме и кристаплиэации остатка попучают еще 0,4 г продукта с т,у 140141 О, Обший выход 93,8%.Б. Анапогично примеру 6 А нз 1,5 гЙ -бензипоксикарбонип- -фенипала нина,Ы0,8 г 8-оксихинопина, 0,5 мп пиридинаи 1,45 мл ди-трет-амиппирокарбоната в7 мп этипацетата поспе перемешиванняв течение 16 ч получают 1,8 г (84,5%)активированного эфира с т,х,140141 оС 0- 70 О(с 1, ДМфА).Литературнйе данные: выход 77%, т,й .139-.140 С, оц-70 о (с 1, ДМфА).р 5 П р и м е р а 8 Оксихинопиновыйэфир й-трет-бутипоксикарбонип-О -триптофана.Раствор 1,5 г БОК- Э-триптофана,и 0,8 г 8-оксихинопина, 1,25 мп БОКОЗОи 0,5 мп пиридина в 20 мп бенэопа пе-перемешивают 3 ч и оставпяют на ночь,образуется кристаппический осадок. Добавляют петропейный эфир, осадок отфипьтровывают, промывают смесью эфира с петропейным эфиром, высушивают вЗ 5 вакууме и получают 2,0 г (92,70) цепевого продукта с та 186-187 эС01 + 65,8 (с 1, ДМфА).Найаено, %; С 69,63; Н 5,90; 9,66.Вычислено, %: С 69,42; Н 6,06; 9,71.4 О П р и м е р 8. 4-Нитрофенипоояйэфир 9 ф;-беизипоксикарбонип -фенипапанина.5 1022965 ьП р и м е р 9. 4-Нитрофениповый обычной обработки попучают аморфныйэфир Й ф -трет-бутилвксикарбонипгпицина. остагок, который кристаппизуют из цикК раствору 0,9 г БОК-.гпицина, 0,9 г погексана, Поспе высушивания в вакууме4-нитрофенопа и 1,2 мп БОКО в 10 мп попучаюг 1,9 г (97%) целевого продукбенэопа добавпяют 0,5 мп пиридина и 5 та с Ъ,щ 106-110 . После перекрикперемешивают 6 ч, Раствор раэбавпяют таппизации из смеси эфира с гексаномбензолом до 30 мп, промывают водой, выход 1,6 г (82%) т , 117-118.11 М КНСО 0 5 М Н 50 водой и Литературные данные: выход 73 , т,п,4Оупаривают в вакууме, Остаток кристаппи-119,зуют из водного спирта и отдепяют О П р и м е р 13, И -Нитрофениповыйтрет-бутип-нитрофенипкарбонат. (0,25 г) эфир папьмитиновой киспоты., Фипьтрат раэбавпяют водой, экстрагируют Смесь 1,3 г папьмитиновой киспоты,этилацетатом, экстракт высушивают 0,4 мп пиридина 0,7 П -нитрофенопа и80.э 04, упаривают и остаток кристап,5 мл БОКО в 10 мл этилацетата пепизуют иэ петропейного эфира. Попуча ремешивают 4 ч, добавпяют 0,2 мпют 10 г (66,5%) цепевого продукта нитрофенопа и перемешивают 12 ч. Растс т 64-65.чь вср фильтруют фипьтрат разбавпяют доЛитературные данные: выход 74%, т.пл 30 мп этипацетатом, промывают 10 мп66-68. 2 М НС 1, водой и упаривают. ОстатокП р и м е р 10. И -Нитрофенип 20 растворяют в 5 мп трифторуксусной кисвый эфир Мф-трет-бутилоксикарбонип- поты, через 30 мин упаривают, раство-трет-бутик- . -тирозина. ряют в 30 мп этипацетата, промываютРаствор 1,9 г М -трет-бутипокси- водой, 0,5 М КСОу с добавкой метанока рбонип-трет-буги п- Ь-тит розина, па, водой, 0,5 М НС 1, водой, высуши 0,4 мп пиридина и 1,7 мп БОКО в 5 вают и упаривают. Кристаппический ос 10 мп этипацетата перемешивают 30 мин,таток (1,5 г) перекристалпиэовываютдобавляют порциями в течение 30 миниз смеси эфира с гексаном. Попучаютраствор 0,8 г Ь -нитрофенопа в 3 мл 0,9 г (47,8%) цепевого продукта с т,щ,этипацетата и смесь перемешивают 16 ч 62-63 .Фопри 20 о. Разбавпяют этипацетатом до 30 Литературные данные: 162-62,550 мп, промывают водой, 0,5 М раство- П р и м е р 14,-Нафтиловый эфирром КНСОа (2 раза по 15 мп), водой, папьмитиновой кислоты,5% раствором пимонной киспоты, водой, В условиях примера 13 получаютрассопом и высушивают Ма 504, Рао- Р-нафтиповый эфир папьмитиновой кислое0 отворитепь. упаривают. в вакууме, оста ты с выходом 57 5т, 70-71ток кристаппизуют из смеси эфира и пет- Найдено, %: С 80,86; Н 10,57.- ропейного эфира. Попучают 1,9 г (81%) Вычислено,: С 81,62; Н 10,0.цепевого протукда с т.пп. 138-139 . П р и м е р 15.-Нафтиповый эфирК З - 2,8 (с 1, ДМФ). стеариновой кислоты.П р и м е р 11 . 8-Оксихинопиновый 40 Смесь 1,4 г стеариновой киспоты,эфир Й Оди-трег-бутипоксикарбонип,9 г-нафтопа, 0,4 ми пиридина и- 1 тирозина. 1,5 мп БОК 0 в 10 мп этипацетата пеСмесь 1,9 г ди-БОК-Ь-тирозина ремешивают 7 ч, разбавпяют петропей 0,8 г 8-оксихинопина 0,4 мп пиридина ным эфиром до 30 мп и отфипьтровываюти 1 5 мп БОКО в 10 мп бенэопа пеР 45 непрореа ировавщую стеариновую кнспотмешивают 16 ч и обрабатывают как в (0,7 г). Фипьтрат упаривают и остатокпримере 10. Попучают 1;8 г (71%) це- криставтизуют из петропейного эфира,певого продукта с т,п 102-103 . Поспе Попучают 0,8 г (78 считая на прореаоперекристаппизации иэ смеси эфира с гек- гнровавшую киспоту) цепевого продуктасаном т,п 107-109 к 3 - 31,3 50 с т.п 65-67(с 1, ф). Найдено, %: С 81,60; Н 10,57.П р и м е р 12.-Нафтиповый эфир С 8 Н 4 гОК -трет-бутипоксикарбонип- Ь -фенип- Вычиспено, %: С 81,89, Н 10,31.П р и м е р 16. п -НитробензицовыйРаствор 1 3 г БОКфенипапанина эфир й -нитрофенипуксусной кислоты,550 7. (-нафтопа О,Э мп пиридина и Раствор 1,0 г И -ннтрофеннпуксусной1 5 мп БОК О в 10 мп бензопа пере- киспоты 0,7 г И -нитробензипового спирмешивают 4 ч, добавпяют 0,2 г 3 -наф та, 0,2 мп пиридина и 1,5 мп БОКО втона и перемешивают еще 12 ч. Йоспе 7 мп этипацетата перемешивают 7 ч,5 8треп-бутипового спирта, 0,3 мп пиридина и 70 мг 4-аиметипаминопиридина в 5 мп этипацетата перемешивают 4-5 ч, разбавляют этипацетатом до 50 мп, промывают как в примере 19, высушивают, упаривают и получают смопообразный остаток, кото рый кристаллизуется при охпажаении (1,8 г 100%). Его растирают в охпажденном гексане, кристаллический осадок отфипьтровывают, высушивают в вакууме и попучаюг 1;4 г (79%) цепевого продукта с т.п 73-75 ОЮ- 36,5 (с 1 СНС 12)фЛитературные данные: выход 70%, т., 70-80 О.П р и м е р 19. Трет-бутиповый эфир Й -бензилоксикарбонип- -пропина,06 Из 1,3 г Я ф -бенэопоксикарбонип,- -пропина, 1,5 мл БОКО, 0,4 мп пиридина и 50 мг 4-пнрропидинопириаина в 5 мп этилацетата анапогично примеру 18 получают 15 г (94%) смопообразного продукта, который кристаппизуется при охпажаении. После обработки хопоаным гексаном и высушивании в вакууме т.п 47-48 о, Ф 3) - 60 (с 1, СНЕОН). Литературные данные: выход 85%, т,п 44-46, 63 ) - 55,6 (с 2, СуН 5 ОН),7 102296 1 важды разбавпяя смесь эфиром, Осаох отфильтровывают, промывают эфиром я высушивают. Попучают 1,2 г (76%) цепевого продукта с т.;, . 142-143 С.оП р и м е р 17. Ь -Ментиповый эфир 5 ,М ф -трет-бутипоксикарбонип -апанина.Раствор 1,0 г БОК-Ь-апанина, 1 г 1 ментопа, 1,5 мп БОКО, 0,3 мп пиридина и 30 мг 4-пирропидинопириаина в 5 мл тетрагидрофурана перемешивают 10 при комнатной температуре до исчезновения БОК- Ь-апанина в реакционной смеси (окопо 4-х ч, контропь ТСХ). Смесь разбавпяют этипацетатом ао 50 мл, промывайт водой, 0,5 М Н 50, водой, 15 1 М КСО водой, рассолом, высушивают Ма 80 . Раствор упаривают в ваку. уме, маслообразный остаток кристаллизуется при охпаждении. Его растирают в гексане, кристаппический осадок отфипьт ровывают промывают гексаном и высу; шивают в вакууме. Получают 1,4 г (80%) целевого продукта с т.п 107-108,о ( К )- 84,2 (с 1, СНЕОН).П р и м е р 18. Трет-бутиновый 25 эфир Й -бензипоксикарбонип- Ь -фенипапанина.Раствор 1,5 г М -бензилоксикарбонипфенипапанина, 1;5 мп БОК 20 1 млСостввитепь И. Андрианова Редактор М, Товтии Техред Т.фанта Корректор Г. Решетник Заказ 4150/Х 5 Тираж 418 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо денем изобретений и открытий:113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Фвааи ППП Патент", г. Ужгород, уп, Проектная, 4