Способ получения производного 2-арилпропионовой кислоты

Оп ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советски кСоциалистическикРеспублик(23) Приоритет Гасударстееииый камитет СССРОпубликовано 07, 03. 83, Бюллетень Эе 9Дата опубликования описания 09.03,83 ло делам изебретеиий и етерытий(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 2-АРИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к нооымпромежуточным продуктам - производным 2-арилпропионовой кислоты, которые позволяют получить соответствующие ценные биологически актионые2-арилпропионовые кислоты.Известно взаимодействие арилового реактива Гриньяра с солями лития,или натрия,или магния,или кальция2-бром-пропионовой кислоты со структурой СНСН(Вг)СОМ, М:01.1; Ойа,0(М 1)11 или О(Са)1 (1) в среде тетрагидрофурана при температуре -1070 оС, что позволяет получить соответствующие 2-арилпропионовые кислоты 111,Недостатком данного способа является то, что в процессе используютсоль бромпропионовой кислоты, которую необходимо получать отдельно,что, в конечном счете, увеличиваетколичество стадий и приводит к снижению выхода и качества целевой 2-арилпропионовой кислоты. Цель изобретения заключается вразработке способа получения новогопромежуточного продукта - производного 2-арилпропионовой кислоты, ис 5 пользование которого позооляет повысить выход и качество целевого продукта-арилпропионовой кислоты.Поставленная цель достигается описываемым новым промежуточным продук-.в том формулыАгСН(СН )СООМцХили его эфирата, где Аг-метокси"-2-нафтил, 4-алкилфенил, в которомалкильная груптпа содержит 1-4 атомауглерода или 4 - Фтор-дифенил-Х-С 1,Вг, который получают путем взаимодействия арилмагнийбромида, где Агимеет укаэанные выше значения, скомплексом общей формулыро СН, СН (Вг) СООМдХ,где Х имеет значения, указанные выше, в среде тетрагидрофурана или смеси тетрагидрофурана с бенэолом илитолуолом при 10-70 С, при малярномсоотношении арилмагнийбромид : ком 3 100374 плекс ( 0,5-2,0 ):(1,0-2,0), соответственно.Таким образом, изобретение относится к процессу, в котором арилмагнийбромид непосредственно взаимодейст- вует с магнийгалоидным комплексом альфа-бромпропионовой кислоты, что позволяет получать соответствующие промежуточные продукты 2-арилпропионовой кислоты с высоким выходом, 1 ОПроцесс осуществляют путем добавления магнийгалоидного комплекса к реактиву Гриньяра, при этом осуществляют интенсивное перемешивание реа- гентов, Процесс протекает обычно 1- ц 5 ч. После завершения реакции реакционную массу обрабатывают разбавленной минеральной кислотой, Целевое про изводное 2-арилпропионовой кислоты можно выделить и в виде эфирата, ко- щ торый, в свою очередь, также обрабатывают кислотой для получения свободной 2-арилпропионовой кислоты, 2-арил пропионовую кислоту выделяют из реакционной массы путем экстрагирования водной щелочью с последующим йодкислением и кристаллизацией, Использова ние предлагаемого нового промежуточного продукта позволяет получать 2- -арилпропионовые кислоты с выходом 50-75 вес.Ф.П о и м е р 1, Получение 2-(6-ме токсинафтил магнийбромида.2-Бром-метоксинафталин (23,7 г,35 О,1 моль) растворяют в смеси толуола (30 мл) и тетрагидрофурана (40 мл) при нагревании, Затем в течение 10- 15 мин этот оаствоо добавляют к избытку металлического магния (3 г, 0,12 моль) в смеси толуола (15 мл) и40 тетрагидрофурана (15 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и перемешивают в течение часа при 25-30 оС, Затем реакционную смесь отФильтровывают от избыточного магния в емкость, в атмосфере азота, где хра нят при 10 С, Получают реактив Гринь" яра с концентрацией 1,0.М.Используя тот же способ, реактив Гриньяра может быть приготовлен с ис- фф пользованием тетрагидрофурана в качестве растворителя.Аналогичным образом, используя мень шее количество растворителя, может З быть приготовлен более концентрированный реактив Гриньяра, например,М. 9 4П р и м е р 2. Получение магнийгалоидного комплекса альфа-бромпропионовой кислоты,15,3 г ( 0,1 моль) альфа-бромпропионовой кислоты и 40 мл толуола охлаж.дают до 10 С и затем медленно в теочение 15-20 мин добавляют раствор50 мл 2 М метилмагнийбромида в тетра.гидрофуране : толуоле ( 1:1), приэтом поддерживают температуру 10-20 СЗатем реакционную смесь перемешиваютпри .РС еще в течение 20 мин для получения раствора комплекса с концент.рацией 1,1 ММагнийгалоидный комплекс можетбыть приготовлен с использованиемтетрагидрофурана в качестве растворителя,Аналогичным образом метилмагнийбромид может быть заменен другим реактивом Гриньяра, таким как метилмагнийхлоридом, изопропилмагнийхлоридом, фенилмагнийхлоридом и аналогичными соединениями с концентрациями в диапазоне 1-4 М.Магнийхлоридный комплекс альфабромпропионовой кислоты, приготовлен"ной с использованием 3 М СНМд С 3в тетрагидрофуране,выделяют в кристаллической Форме в виде моноэфирататетрагидрофурана после отгонки тетрагидрофурана, т.пл. 147-155 С, внутренний радиус (КВг) 1625, 1450, 1420,1372 )291 1200 1070 1030, 988 и890 смЯМР(0 О) дельта 1,8( мультиплет 7), 3,7( мультиплет 4) и 4,35частей на миллион (квартет 1= 7).кЭлементарный анализ, рассчитанный дляС, Н, ВгСЮдО. Мц 8,574, СЙ 12,493.найдено, Ж: М 8,63 СР 1297Выход моноэфирата тетрагидрофуранасоставил 90-953 от теоретического наоснове альфа-боомпропионовой кислоты.П р и м е р 3. Получение арилмагнийбромидов.0,025 моль арилбоомида растворяютв тетоагидоофуране (18 мл), Затемполученный раствор добавляют к избытку металлического магния (3 г,0,02 моль) в тетрагидрофуране (7 мл)в атмосфере азота. Поддерживают температуру 50-60 С путем охлаждения реоакционной массы во время добавленияв течение 10-15 мин. Полученную реакционную смесь отфильтровывают от изоыточного магния в сосуд, в атмосфереазота и хранят при 10 С. Получают такие реактивы Гриньяра как: -(6-метоксинафтил)магнийбромид; 4-(4 -Фторди( 3,8 г, 0,025 моль ) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл, раствор охлаждалфют до "10 С. К этому раствору добавляют 3 М метилмагнийхлорид втетрагид"рофуране ( 8 мл ) в течение 15 мин,приэтом поддерживают температуру "1 О "0 С. Получают 1,1 мольный раствор 1 зкомплекса, который хранят при ОфС ялиниже до употребления.Аналогичным образом, заменяя 3 Иметилмагнийхлорид 1 И метилмагнийбромидом может быть приготовлен соот- щветствующий магнийбромидный комплекс.П р и м е р 5. Получение 2 М 2-6-цетоксинафтил)магнийбромида.2-Бром-метоксинафталин (47,4 г,0,2 моль) растворяют в тетрагидрофу- дране (70 мл) лри нагревании. Затемраствор добавляют к избытку металлического магния (6,1 г, 0,25 моль) втетрагидрофуране (30 мл) в атмосфереазота при охлаждении в течение 1015 мин. Поддерживают температуру50-60 С, Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение часа при25-30 С. После чего отфильтровываютот избытка магния в сосуд в атмосфере азота, и хранят при 10 С для полу-Зф3чения реактива Гриньяра с концентрацией 2,0 М.П р и м е р 6. Магнийгалоидныйкомплекс альфа-бром-пропионовой кислоты.Альфа-бром-пропионовую кислоту(30 мл) охлаждают до -10 С. Затеммедленно добавляют раствор 66 мл 3 Мметилмагнийхлорида в тетрагидрофуранеффв течение 15-20 мин, при этом поддерживают температуру -10 - 0 С. Затем реакционную смесь перемешивают при0 С еще в течение 20 мин для получения раствора 2,0 М комплекса, М П р и м е р 7. Получение 0,5 М 2-( 6-метоксинафт ил) ма гнийбромида.2-Бром-метоксинафталин (11,9 г, 0,05 моль) растворяют в тетрагидрофу ране (70 мл) при нагревании. Затем раствор добавляют к избытку металлического магния (4 г, 0,16 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере 749 4 азота в течение часа при 25-30 С,после чего реакционную смесь отфильтровывают от избыточного магния в сосуд, в атмосфере азота, и хранят при10 ОС для получения реактива Гриньярас концентрацией 0,5 М.П р и м е р 8. Магнийгалоидныйкомплекс альфа-бром-пропионовой кислоты.Альфа-бром-пропионооую кислоту(80 мл) охлаждают до -1 О С. Затем враствор медленно добавляют раствор17 мл 3 М метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране, прй этом поддерживаютвтемпературу -10 - 0 С во время добавления в течение 15-20 мин. Послеэтого реакционную смесь перемешиваютпри 0 С еще в течение 20 мин для получения раствора комплекса с концентрацией 1,0 М,П р и м е р 9. Раствор комплекса,из примера 2 медленно добавляют враствор реактива Гриньяра из примера 1, при этом поддерживают темпера.туру 15-20 С во время добавления втечение 10-15 мин. Реакционной смесидают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение2 ч, Раствор упаривают в вакууме, Выделенный моноэфират тетрагидрофурана(чистота 98) имеет точку плавления113 С. Выход составляет 70 вес.Ж оттеоретического.П р и м е р 1 О. 67 мл 1,5 М раствора магнийхлоридного комплекса альфа-бром-пропионовой кислоты в тетрагидрофуране (приготовленный с иСпользованием 3 И метилмагнийхлорида) мед"ленно добавляют в охлажденный ( 10 С 7раствор 1,5 М 2-6-метоксинафтилмагнийбромида в тетрагидрофуране(67 мл) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась на уровне5 У С.Полученную реакционную массу пере"мешивают при 50 ф С еще в течение 1 чи затем нагревают с одновременной отгонкой тетрагидрофурана, Моноэфиратпроизводного 2-( 6"метокси-нафтил)пропионовой кислоты показывает следую.щий внутренний радиус (КВг(табл,);1600, 1450, 1410, 1260 1210, 1155,1025 923, 885, 850, 805 и 750 см ,ф),Выход комплекса составляет 753 от теоретического,П р и м е р 11. Следующие реакции проводят с использованием магнийхлоридного комплекса альфа-бром-про7 1003 пионовой кислоты с соответствующим реактивом Гриньяра (полученным по примеру 2Используют следующую методику, 1,0 И раствор арилмагнийбромида охлаждают до 10 С, добавляют раствор магнийхлоридного комплекса в тетрагидрофуране в течение 5 мин, при этом поддерживают температуру 10-55 С, , реакционную смесь перемешивают при 25-30 С в течение 2 ч (см. табл. 1), 10Растворитель отгоняют в вакууме. Соответствующее производное 2-(6-метокси-нафтил)-пропионовой кислоты в виде его моноэфирата тетрагидрофурана (чистота 98,1) имеет следующие свой з ства: т,пл. 113 С, (КВг табл,) внутренний радиус 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 и 750 см ", ЯМР (ОМ 5046) дельта (ТМ 5) 1,4 (дублет 2 Н), 1,8 (мультиплет 4 Н),щ 3,6 (мультиплет 5 Н) 3,9 ( синглет 3 Н, 75 (мультиплет 6 Н частей на милли- он.Аналогичным образом выделяются про изводные ( моноэфираты тетрагидрофура- на) следующих 2-арилпропионовых кислот со следующими физическими константами: для 2-(4-метилфенил 1-пропионовой кислоты т.пл. 70-79 С; внутренний радиус - табл. КВР: 3400, 1630, 1585, 1512, 1458 1420, 1365, 1285, 1070, 815, 790,730 см , ЯМР (ОМЫЛО -с 4,) дельта (ТМф 1,3 (дублет 3 Н), 1,8 (мультиплет 4 Н), 2,3 (синглет 3 Н), 3,6 (мультиплет 5 Н), 7,2 (мультиплет 4 Н) частей на миллион;. И для 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты т,пл. 110-115 О С; внутренний радиус(пц)оГ) 2900, 1625, 1585, 1460, 1378, 1368, 1245,. 1185 1110, 1020, 910 и, 720 см ; ЯМР (ОМЫЛО - а) фо Соответствующие выходы комплекса были получены до подкисления, а соот ветствующие выходы 2-(6-метокси- -нафтилпропйоновой кислоты были полу.цены без выделения комплекса. Таблица 1 Ариловый реактив КомплексГриньяра М Выход,2- (6-Иетоксинафтил)-магнийбромид 4-(4 -Фторбифенил)-магнийбромид МдС 2 0,025 М 9 С 7 1-(4-Изопропилфенил)-магнийбромид И 9 СЕ 0,05 Количество ( использование стехиометрицескихколичеств реагентов),моли реактива Гриньяра 749 8дельта (ТМ 6): 0,8 (дублет Н), 1,3 (дублет 3 Н), 1,8 (мультиплет 1 Н), 2,5 (мультиплет 6 Н), 3,6 (мультиплет 5 Н) и 7,2 ( мультиплет 4 Н) частей на миллион.П р и м е р 12. Раствор комплекса из примера 6 добавляют в раствор реактива Гриньяра из примера 5, при этом поддерживают температуру реакционной смеси 10-64 С во время добав. ления в течение 1-7 мин, Затем реакционную смесь перемешивают в течениеч,.охлаждают до 25-30 С. Раствори- тель удаляют в вакууме. Выделенное производное имеет те же физические константы, что и в примере 10 ( выход составляет 804 от теоретического).П р и м е р 13. Раствор комплекса из примсра 8 добавляют в раствор реактива Гриньяра из примера 7, при этом поддерживают температуру реакционной смеси 10-64"С во время добавления в течение 1-7 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ц и охлаждают до 25-30 С. Получен- ное производное выделяют так же, как в предшествующих примерах (выход составляет 693 от теоретического),П р и м е р 14. В условиях примера 11 получают следующие выходы производных 2-6-метокси-нафтил)-пропионовой кислоты в виде ее тетрагидрофуранового моноэфирата и 246-метокси-нафтил) пропионовой кислоты при условиях реакции, указанных в табл,2.. толуол 0,12 Тетрагидрофуран/ 100/100 10-20 толуол 75,5 72 0,12 Тетрагидрофуран 200/О Тетрагидрофуран 200/О 76,9 72 9 73,6 69,6 68-70 65-67 10-5010-2010-50 0,12 О,Т 2 Тетрагидрофуран/ 150/50 бензол 0,12 формула изобретенияСпособ получения производного 2- арилпропионовой кислоты общей Фор- мулы АгСН(СН ) СООМдХили его эфирата, где Аг-Ь-метокси- -2-нафтил, 4-алкилфенил, в котором алкильная группа содержит 1-4 атома углерода, или 4 -Фтор-дифенил, ХС ВГ отличающийся тем, что арилмагнийбромид, где АЗ имеет укаэанные выше значения, подвергают взаимодействию с комплексом общей формулыСНСН(Вг)СООМдХт Составитель Е. Уткина Редактор А. Долинич Техреду Т,Маточка Корректор С, ШекмаР Заказ 1608/49 Тираж 416 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 11)0 Москва, Ж-Я Раушская наб. ". 4/ Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, Количествоиспользованиестехиометрических количествреагентов),моли реактива,Гриньяра где Х имеет значения, указанные вышев среде тетрагидрофурана или смесиЗф тетрагидрофурана с бензолом или толуРолом при 10-70 С при молярном соотно.шенин арилмагнийбромид : комплекс,щ принятые во внимание при эк-пертиэе Патент США Йф 3959364, кл. 260515, опублик, 1976.