Способ получения терпенов, обладающих антипсориатическим действием

(31) 470204 (33) Испания Опубликовано 07. 02. 83. Бюллетень М 5 по делен иэоеретеиий и етврытий(бз) УД К 615. 45: 615. 7(088.8) Дата опубликования описания 07.02.83 Иностранцы) СПОСО ОЛУЧЕНИЯ ТЕРПЕНОВ, ОБЛАДАОЦИХТИПСОРИАТИЧЕСКИИ ДЕЙСТВИЕИ Изобретение именно способенных препарат Известен спообладающих прот твиемотам сится к медицине, олучения лекарств,об получения терпевовоспалительным д 5 Предложен способ получения терпенов, обладающих антипсориатическим действием, который характеризуется тем, что высушенные при 50-70 С кор- то невища и листья Огуорйегз сгаззгт 1- гова, Роуродцв чцдага 2 пп, Ро 1 уродцв 1 есойовоз, РЫеЬодца десцаапцп . ЬеСЬ, Роуродцв ацгецв 21 пп, Роуротцв 1 гзега 11 и корневища Ро- т уродца ацгецв 21 пп и Роуродце йгзег 1 ае экстрагируют метанолом, упаривают растворитель, полученный остаток обрабатывают смесью и-гексана с водой в соотношении 1 О:4, отста в ивают и к раствору добавляют. раствор 10-20-ной гидроокиси калия в этаноле, упаривают, фильтруют, осадок промывают этанолом, растворяют в н -гексане, хроматографируют и перекристализовывают в горячем абсолютном спи пособ осуществляют сл С едующим образом.Корневища и листья режут на полос" ки в 2-3 см, листья сушат .такими, как они собраны. Сушку производят непрерывно при подаче материала на вра" щающуюся металлическую проволочную сетку, имеющую 5 м шириной и 25 м длиной, которая движется внутри горячей камеры, при 50-70 оС. Рри регулировании скорости вращающейся металлической проволочной сетки за 1 ч высу" шивают полтонны влажного материала. Сухой материал (остаточное содержание влаги ниже 5 Ф) гранулируют в дисковой мельнице, отрегулированной так, чтобы давать частицы ф до 2 мм с плотностью 0,36. Экстракцию проводят с использованием любого растворителя (диэлектрическая постоянная 1,890- 9,08), предпочтительно метанола, при соотношении 1:4 по объему. Полутвер" дый остаток экстракта берут в смесьривают досуха при умеренном вакууме (20-30 мм рт, ст.). Остаток берут в смесь н -гексана и воды (15: 10 л) и оставляют стоять в течение ночи в сепараторе. Водную фазу удаляют и гексановую фазу осветляют 10-ным раствором гидроокиси калия в 903-ном этаноле (5 л). Осветленную таким образом гексановую фазу нейтрализуют с помощью промывки водой и упаривают досу 1 ха. Остаток растворяют в 500 мл 96-ного этанола при нагревании, фильтруют и сушат (выход 50 г) . Сухой, осадок растворяют в 1 л н-гексана и хроматографируют на колонке из Гедурана 51- 60 (100 х 10 см ) при элюировании порциями в 1 л Н - гексана. Первая 1-литровая фракция упаривается, и остаток кристаллизуется.в горячем гексане, бензоле или абсолютном этаноле (выход 12 г) .П р и м е р 2. 36 кг сухого целого растения, гранулированного на дисковой мельнице до размера, проходящего через сито У 10 (2,5 мм), непрерывно экстрагируют н -гексаном при комнатной температуре, гексановый раствор упаривают до 10 л и осветляют в сепараторе 1 л 10-ной гидроокиси калия в 901-ном этаноле в течение ночи.Гексановую фазу нейтрализуют промывкой водой и упаривают досуха, Остаток берут в горячий бензол в достаточном количестве для получения насыщенногораствора (1 л)Осадок отфильтровывают, охлаждают и кристаллизуют в горячем бензоле или горячем абсолютном этаноле. Кристаллический материал растворяют в и-гексане (500 мл) и хроматографируют на колонке из Гедурана 51-60 размером 5 х 50 см (фирмы Мери-Дармитадт) при элюировании порциями по поллитра. Две первые поллитровые фракции элюата выпаривают и кристаллизуют в горячем гексане, горячем бензоле или горячем абсолютном этаноле (выход 38 г).П р и м е р 3. 12 кг сухого корневища, гранулированного на дисковой мельнице до размера, проходящего через сито У 10 (2,5 мм), непрерывно экстрагируют дихлорметаном при комнатной температуре. Дихлорметан упаривают досуха, и остаток берут в 5 л и-гексана. Гексановый раствор осветляют 1 л 10/-ной гидроокиси калия в 90 -ном этаноле в течение ночи, и гексановую фазу затем нейтрализуют промыванием водой и упаривают, Оста 3 995700 Н-гексана с водой (10:4) и после отстаивания к Н -гексановому раствору добавляют одну десятую от его объема 10-20 гидроокиси калия, и после периодического помешивания его оставляют стоять 6 ч, н -Гексановая фаза нейтрализуется промывкой водой, После выпаривания остаток берут в трехкратный объем 96/-ного этанола и оставляют стоять до тех пор, пока не прои О зойдет полное осаждение, обычно 18 ч при комнатной температуре, Осадок фильтруют через стеклянные фильтры, имеющие среднюю пористость, при всасывании, промывают его подходящими 1 количествами 964-ного этанола до тех пор, пока он не станет почти бесцветным, и сушат под вакуумом над гидро- окисью калия или концентрированной серной кислотой. Осадок растворяют в н -гексане для получения 10 по весу раствора при комнатной температуре (- 20 С). Раствор хроматографируют в зависимости от количества материала с элюированием н-гексаном, элюируют в первой 1-литровой фракции (по отношению к 2 л). После выпаривания до концентрации 103 н- гексановому раствору дают воэможность кристаллизоваться самопроизвольно при комнатной температуре. Кристаллы фильтруют с отсасыванием, и маточные жидкости снова упаривают, получая еще одну кристаллическую массу.Другой метод заключается в использовании нейтральной колонки на окиси алюминия АЯОЗ (5 х 100 см) и элюировании н -гексаном. В данном случае элюат экстрагирует фермент, т.е. активный ингредиент, Перекристаллиэация происходит в горячем абсолютном этаао ноле. фармацевтические композиции приготавливают в виде обычных дозированных форм введением фермента в фармацевтические носители. Активный ингредиент (фермент) должен присутст"4 вовать в композициях в количестве, достаточном для обеспечения противопсориазной активности. Композиции предпочтительно содержат 1- 100 мг активного ингредиента на одну доэирован ную единицу, а фармацевтический носитель может быть твердым или жидким.П р и м е р 1. 12 кг сухих листьев, гранулированных на сите У 10 (2,5 мм), экстрагируют 1,5 ч 10 л 967.-ного эта нола при 70 оС. Экстракт фильтруют и промывают 10 л 964-ного этанола на фильтре. Отфильтрованный экстракт упаф 9957 ток берут в 1 л н-гексана и хроматографируют на колонке иэ силикагеля( 100 х 10 см) с использованием Н -гексана. Две первые фракции элюата упаривают, и остаток кристаллизуат в горя-чем Н -гексане, горячем бензоле или горячем этаноле (выход 25 г).П р и м е р 4, Прй нагревании с обратным холодильником 1 ч 12 кг гранулированного и высушенного целого . 1 О растения (гранулометрия 2,5 мм или сито й 10) и экстрагируют 100 л метанола при 70 С. Экстракт фильтруют и промывают на фильтре 20 л метанола. Иетаноловый экстракт упаривают, и ос" 1% таток берут в смесь й-гексана и воды (3:2, т. е. 30-20 л) и оставляют стоять в течение ночи в сепараторе. Водную фазу удаляют, а гексановую фазу осветляют 1 О.л 203-ной гидроокиси ка ф лия в 90-ном этаноле, ее нейтрализуют промывкой водой и упаривают досуха, Остаток растворяют в 1 л горячего 90"ного этанола и. оставляют стоять при комнатной температуре 48 ч. 23 Осадок отфильтровывают и сушат под вакуумом над гидроокисью калия. Су" хой осадок растворяют в 1 л н -гексана и хроматографируют на колонке из нейтральной окиси алюминия размерсж 50 х 5 см при элюировании н-гексаном. Первые 5 л упаривают, и материал кристаллизуют в н-гексане, циклогексане, горячем бензоле и горячем абсолютном этаноле (выход 12-13 г),, 35П р и м е р 5. Используют, мл:фернен 40Лактоза 60 Ингредиенты смешивают, просветляют и вводят в твердые желатиновые капсулы. Капсулу, приготовленную описанным образом, вводят пациенту три раза в день.П р и м е р 6. Используют, мг: фернен 60Сахароза , 25Крахмал 20Тальк 5Стеариновая кислота 5фернен и сахарозу смешивают и гранулируют с раствором 10 желатина.Гранулы просеивают, сушат и затем смешивают с крахмалом, тальком и сте- . ариновой кислотой. Затем все просеивают и превращают втаблетки.П р и м е р 7. Используют, мг: фернен 50Арахисовое масло 100 00 С;Ингредиенты смешиваюти вводят вмягкие желатиновые капсулы.Лекарственные препараты получилиназвание Анапсос и плацебо.П р и м е р 8, Больной 37 лет стра"дал псориазом, который развивался8 лет, болезнь была генерализованапо всему телу. Больной принимал Анап"сос 7 мес (400-600 мг в день), послепринятия лекарства 2 мес у больногопрактически не осталось мест, пораженных псориазом и в настоящее времяон полностью излечился от псориаза,П р и м е р 9. Бальная 38 лет с об"щим псориазом, развивавшимся 4 г, начала принимать Анапсос 27 июня 1979 г,и через 1 мес состояние участков еекожи, пораженных псориазом, значитель"но улучшилось. В следующее посещениеклиники у нее была обнаружена ярковыраженная эритема кожи, причем изучастков кожи, пораженных псориазом,и прилегающих нормальных участков были выделены 51 арЬу 1 ососсцз. ацгеа.больная продолжала прйнимать Анапсоссовместно с антибиотиком - триметоприм-сульфаметоксазол (12-13) 1 нед.После такого лечения последовало быст"рое улучшение состояния пораженныхмест. Больная продолжала приниматьтолько Анапсос .и до настоящего времени у нее не наблюдается возобновлениязаболевания псориазом эП р и и е р 10. Больная 25 летстрадала от псориаза, развивавшегося 18 лет.Она принимала Анапсос в 1968 г, и по"ражения псориазом исчезли. Через 6 летзаболевание возобновилось, больнаяпринимала Анапсос, и опять наступиларемиссия. Ей прописали плацебо, которое она принимала 5 мес. Болезнь про-.грессировала, и больная стала прини"мать Анапсос 1 мес, Однако больнаядалее не возвращалась в клинику и неполучала никакого лечения 3 мес, врезультате ее состояние ухудшилось,В это время из участков ее кожи, по.раженных псориазом, и иэ прилегающихучастков нормальной кожи были выделены 5 йарпу 1 ососсцз ацгеа. Больная принимала антибиотик 5 дней, не переставая принимать Анапсос. По прошествии1 мес ее состояние начало улучшаться,и после двух месяцев принятия Анапсо-.са на ее теле не осталось участковкожи, пораженных псориазом,П р и м е р 11. Больной в возрасте12 лет, страдавший псориазом 8 мес,начал применять Анапсоси по прошест995700 8цевтические препараты высокоэффективны, нетоксичны и безвредны. формула изобретения Составитель Ю. АлмазовРедактор Н. Швцдкая Техред Ж.Кастелевич Корректор А. Гриценко Заказ 674/50 Тираж 711 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 ьии 1 мес наблюдалась значительнаяремиссия участков его кожи, пораженных псориазом. После второго месяцалечения наступила почти полная ремиссия. Через два месяца из мест его ко-жи, пораженных псориазом, и глоткибыли выделены БарЬу 1 ососсцз ацгеа,больной принимал антибиотик 5 дн вместе с Анапсосом, и по прошествии 1 меспоражения почти полностью исчезли,и в настоящее время возобновления болезни не наблюдается,П р и м е р 12. Больная в возрасте59 лет страдала псориазом, развивавшимся в течение двух лет начала при-знимать Анапсос и в этот же день у неебыли отобраны бактериальные культуры,и был выделен бйарЬу 1 ососсцз ацгеа.После этого она принимала антибиотик5 дн, не, прекращая принимать Анапсос20Спустя 3 мес наблюдалось явное улучшение, и по прошествии 4 мес больнаяв основном поправилась.Предложенный способ обеспечиваетполучение терпенов, обладающих анти Юпсориатическим действием, Полученныепрепараты применены на 152 пациентах,Страдающих псориазом, при ежедневнойдозе.200 мг, что вызвало исчезновениезаболевания в более, чем 80 случаях зв течение 1-3 мес. Полученные фарма"ю Способ получения терпенов, обладающих антипсориатическим действием, ха ра к те ризующийся тем, что высушенные при 50-70 оС корневища и листья Огуорйегз сгаззгЬ 1- коаа, Ро 1 уродца чц 1 цага 2 пп, Ро 1 уродца 1 есойопюз, РЬ 1 еюдцв десцвапцп,3. 5 асЬ, Ро 1 уросцв ацгецв 2 пп, Роуродце 1 гзега 11 и корневища Роуродцщ ацгецв Епп и Ро 1 уродцв йгзега 1 е экстрагируют метанолом, упаривают растворитель, полученный остаток обрабатывают смесью Н-гексана с водой в соотношении 10:4, отстаивают и к раствору добавляют раствор 0-204-ной гидроокиси калия в этаноле, упаривают, фильтруют, осадок про. мывают этанолом, растворяют в Н -гексане, хроматографируют и перекристадлизовывают в горячем абсолютном спир" те. Источники информации,принятые во внимание при экспертизеГаммерман А.ф. Курс фармакогнозии. Л , Медгиз, 1960, с. 125- 137.