Способ получения 7, 8-дихлор-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина

Союз Советских Социалистических Респубпик(31) 932586 (33) США Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытийДата опубликования описания 300881(72) Авторы изобретения ИностранцыБинг Лан Лам, Вилфорд Лии Мендельсои.и Чарльз Бартон Спэйнхаур - младший(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7,8-ДИХЛОР,2,3,4- -ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА ВзСН тдСНСН(,ОВ) Вд В2 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 7,8-дихлор- -1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина,который обладает фармакологической активностью 5 в частности является ингибитором фенил- этаноламин-М-метилтрансферазы В 3 г1 + НфСНСК(ОВ 4), В СБО ККд Выход целевого продукта 30-50,а при большом масштабе производства не превышает 23 Ъ 1.Недостатками известного способа являются многостадийность процесса, 25 невысокие выходы, необходимость применения специального оборудования каталитического аппарата для гидрирования, использование дорогостоящего аминоацетальдегиддиметилацеталя. 30 Известен способ получения 7,8-дихлор,2,3,4-тетрагидроиэохинолинов путем замыкания кольца соответствующих эамещенных бензилиденаминов в условиях реакции ПоперанцаФриша. Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Поставленная цель достигается тем, что М-(2-замещ,этил)-2,3-дихлорбензиламин общей Формулы 1 в форме основания или аддитивной соли циклизуют в присутствии хлористого алюминия при 160-210 С.) хлор М" (2-хлор)- гидрохлорида,истого азвю 1 роцесс проводят в присутствии каталитических количеств галогенида металла или галогенида аммония при 180-200 С, согласно схеме х- сн, - сн, Аз ЖК/ Н С 1 СН,С 1С 1 где Х - гидроксил, хлор или бром,2,3-Дихлорбензиламиновый исходный продуктможет быть использован в форме основания нли кислого аддукта, остаток которого не препятствует циклизации или образованию .алюминийхлоридного комплекса, необходимого для циклизации. Гидрогалогенидные соли, в особенности гидрохлоридные, являются предпочтительными, однако с этой целью может быть использована любая соль, которая ь технике известна как приемлемая для проведения реакций синтеза. Примерами таких солей являются сульфатные, фосфатные, сульфаматные, метилсульфонатные,ацетатные, малеатные нитратные, формиатные, оксалатные и другие обычные соли.2-3 амещен,этил,3-дихлорбензиламин получают из бензальдегида и более дешевого этаноламина, циклизации его с помощью хлористого алюминия, что позволяет сократить процесс на 1 стадию. Выход целевого продукта увеличивается до 75 и хорошо воспроизводится на полупромышленных установках. Кроме того, предлагаемый метод проще в аппаратурном оформлении, так как не требует применения аппарата для гидрирования. П р и м е р 1. При перемешивании и нагревании готовят раствор 1 кг (5,71 моль) 2,3-дихлорбензальдегида в 7 л этанола. При комнатной температуре по каплям добавляют 353,5 мл (3,85 моль) этаноламина. После проведения реакции в течение ночи в реакционную смесь постепенно при охлаждении в течение 3 ч добавляют 278,7 г (7,37 моль) натрийборгидрида. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 36 ч. Далее из смеси отгоняют летучие компоненты, а образовавшийся маслянистый остаток экстрагируют.восемью однолитровыми порциями диэтилового эфира. Эфирные вытяжки промывают шестью 350-миллилитровыми порциями 20-ной солянойкислоты, насыщенной хлористым натрием. Объединенные кислотные экстракты охлаждают до ОэС и доводят их рН до 12 добавлением твердого гидрата окиси натрия с последующей зкстракционной обработкой диэтиловым эфиром. Полученные эфирные экстракты высушивают и отгоняют из них летучую Фракцию, После выдержки в течение ночи при 4 С остаток растворяют всмеси изопропанола с диэтиловым эфиром, охлаждают и обрабатывают газообразным хлористым водородом, врезультате чего выделяют белыекристаллы М-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида.Найдено,: С 41,7; Н 4,69;М 5,54 С 41,85.Вычисленоу С 42 13 Н 4 71;М 5,4 6 41,46.-2,3-дихлорбензиламина смешивают с63 г (0,47 моль) хлористого алюминия и 7,5 г (0,4 моль) хлористогоаммония, Эту смесь нагревают при 15 перемешивании до 195 С (расплав образуется примерно при 180 С),По истечении 1 ч в реакционную смесь добавляют вторую часть (63 г) хлористого алюминйя и нагревание продол- зО жают в течение 7 ч, поддерживаяореакционную температуру 195-200 С.В конце реакции реакционную смесьохлаждают до 80 С и для разбавлениярасплава с целью его превращенияв подвижную жидкость в него добавляют 75 мл хлорбензола. После дальнейшего охлаждения до 36 С реакционную смесь выливают в 1 л 10-нойсоляной кислоты. Затем раствор охлаждают и доводят его рН до 11 (по 3лакмусовому бумажному индикатору) путем добавления в него твердого гидрата окиси натрия. Для экстракционной обработки щелочной водной фазыиспользуют 3 порции метиленхлорида Зз по 700 мл. Объединенную органическую Фазу высушивают и концентрируютдо половины ее первоначального объема. Затем через метиленхлоридныйраствор для осаждения сырого продук О та пропускают газообразный хлористый водород. В результате получают34,98 г (выход 80,58) сырого 7,8-дихлор,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, степень чистоты 4 з которого, определенная жидкостнымхроматографическим анализом под вы-соким давлением, составляет 90,1.П р и м е р 2. В раствор 14,1 г(0,004 моль) М-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина в 120 мл хлорофо форма добавляют 14,1 г (0,118 моль)тионилхлорида. Смесь выдерживаютпри температуре кипения с применением обратного холодильника в течение 3 ч при перемешивании, а затем 55 охлаждают до ОфС. Полученный белыйпродукт (88,1) йредставляет собойМ-(2-хлорзтил)-2,3-дихлорбензиламингидрослорид.Найдено,г С 38,80; Н 3,92 фО М 5,05 у С 8 51,83Вычислено,: 4,03 рй 5 09; С 51,4,0 г (14,55ния и 4 г (30 ммоль) хлористого алюминия смешивают и помещают в цилиндрический реактор с установленной наверху мешалкой, и затем реактор погружают в масляную баню, нагретую до 180-185 С. Во время реакции иэ смеси медленно выделяется газ, а в5 конце реакции смесь представляет собой подвижный темный раствор. По истечении 1,5 ч добавляют 3 г (22,5 ммоль) хлористого алюминия и реакцию продолжают в течение еще 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 90 С и выливают в интенсивно перемешиваемый раствор холодной разбавленной соляной кислоты для прекращения реакции (25 мл концентриро ванной кислоты, смешанной с 75 мл смеси воды со льдом). После перемешивания при комнатной температуре раствор становится почти прозрачным. Далее этот раствор охлаждают и 20 обрабатывают 10 г виннокислого аммония и 50-ным раствором гидрата окиси натрия. Образуется осадок гидрата окиси алюминия, который растворяется при добавлении в смесь дополнительного количества основания до рН 12. Конечный продукт экстрагируют этилацетатом и подвергают обратной промывке рассолом. После сушки над сульфатом натрия продукт упаривают до маслоподобного остатка (2,8 г) который затем растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают изопропаноловым раствором хлористого водорода. Белый твердый продукт,который в результате образуется, перемешивают при 20 С, затем отфильтровывают,промывают холодным изопропано.лом и получают 2,82 г (11,83 ммоль) 81) 7,8-дихлор,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида с темпера турой плавления 221-224 С, степень чистоты которого равна 99 по данным газохроматографического анализа,П р и м е р 3. 0 ) 2,0 (7,3 ммоль) й-(2-хлорэтил)-2,3-дихлорбензил 45 амина, 0,2 г (3,7 ммоль) хлористого аммония и 2 г (15 ммоль) хлористого алюминия смешивают и проводят реакцию по аналогии с примером 2 при 178-183 С. В ходе протекания реакции выделяется кислый газ, а смесь образует ярко-красный расплав. По истечении 1,5 ч в смесь добавляют дополнительно 1,5 г (11,25 ммоль) хлористого алюминия. Из реакционной смеси выделяется дополнительное количество кислого газа. Затем реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 16 ч. К концу этого промежутка времени содержимое колбы в виде черного расплава быстро выливают в 60 охлаждаемый льдом раствор соляной кислоты, который подвергают интенсивному перемешиванию (25 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл смеси воды со льдом), Образо вавшуюся смесь быстро перемешивают до охлаждения до комнатной температуры. При этом прозрачный светлый оливково-зеле 1 й раствор содержит 10 г растворенного в нем виннокислого аммония. Далее этот раствор титруют до величины рН 12 добавлением гидрата окиси натрия (80)После этого продукт экстрагируют 3 порциями по 150 мл диэтилового эфира, а светло- желтый органический слой высушивают над сульфатом натрия, выпаривают из него летучую фракцию и получают темно-золотой или светло-коричневый маслообразный продукт постоянного веса. Полученный продукт растворяют в смеси 15 мл диэтилового эфира с 10 мл изопропанола, охлаждают раствор до ОС и пропускают через него хлористый водород при интенсивном перемешивании, снижая рН до 2, причем при рН равной приблизительно 4 начинает образовываться белый осадок. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при ООС, отфильтровывают продукт и промывают его холодной смесью диэтилового эфира с изопропанолом. Выход 7,8-дихлор- -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида составляет 1,50 г, или 86,2, после сушки в течение ночи при 26 С и давлении 760 мм рт.ст.оТонкослойный хроматографический анализ показывает целевой тетрагидроизохинолин в качестве основного компонента, который содержит лишь следы более подвижного материала.о) В тех же самых реакционных условиях с использованием тех же методов выделения проводят реакцию 2,0 г (6,0 ммоль) й-(2-оксиэтил)-2,3. - в .дихлорбензиламина гидробромида в расплаве с 5 г (37,5 г ммоль) хлористого алюминия и 0,3 г (5,6 ммоль) хлористого аммония, в результате чего получают 1,19 г (75,3) 7,8-дихлор,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, степень чистоты которого по давным жидкостного хроматографического анализа под высоким давлением составляет 95,1.4) Из смеси 2,9 г (7,8 ммоль) оксигидрохлоридной соли получают 1,52 г (81,7) продукта 98,7-ной степени чистоты. 0 В соответствии с вышеизложенным при 167 С проводят реакцию смеси 4,0 г (11 ммоль) й-(2-бромэтил) - -2,3-дихлорбензиламина гидробромида, полученного обработкой й-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина 40-ной бромистоводородной кислотой с кипячением и применением обратного холодильника в течение 12 ч, 9,6 г (72.ммоль) хлористого алюминия и 0,5 г (5,1 ммоль) бромистого аммония с добавлением хлористого алюминия в количестве 4 г в самом начале реакции, 3 г по истечении 3 ч, в ре860698 Составитель Н. НарышковаМ, Янович Техред А, Бабинец Корректор Н. Швьщкая Редактор Заказ 7595/32 Тираж 443 Подписное ПНИРПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 13 3035, Москва, Ж, Раушская наб., л. 4/5Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная,4 эультате чего получают 0,789 г(30,7) неочищенного продукта в видехлористоводородной соли.д) Проводят реакцию смеси 2,9 г(37,5 ммоль) хлористого алюминия и0,13 г (5,1 ммоль) хлористого натрияс добавлением хлористого алюминия вколичестве 2 г в самом начале реакции, 1 г по истечении 0,5 ч и 2 гпо истечении 1,25 ч, в результатечего получают 1,57 г (81,7) целевого продукта 97,3-ной степени чистоты, согласно данным газожидкостного хроматограФического анализа,8) В соответствии с вышеизложенным проводят реакцию смеси 2,0 г(7,8 ммоль) й-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида и5 г (37,5 ммоль) хлористого алюминия с добавлением хлористого алюминия в количестве 2 г в самом начале реакции, 1 г по истечении 0,5 чи 2 г по истечении 1,25 ч, в результате чего получают 1,62 г (87,1)7,8-дихлор,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида, степень чистотыкоторого по данным газожидкостногохроматограФического анализа составляет 97,93,П р и м е р 4, 9) Реакцию примера 3 проводят с использованием смеси 2,0 г (7,8 ммоль) й-(2-оксиэтил)-2,3"дихлорбензиламнна гидрохлорида,О, 3 г (5,6 ммоль) хлористого аммония и 5 г (37,5 ммопь) хлористого алюминия, причем последний Вводятв реакционную смесь в количе тве2 г в самом начале реакции,. 1 гпо истечении 0,5 ч и 2 г по истечении 1,25 ч, при 160 С, в результатечего получают 1,6 г (86) чистого(по данным газожидкостного хроматограФического анализа) продукта,о/ Идентичную реакцию проводятпри 140 С с получением 1,54 г(82,8) непрореагировавшего исходного материала.Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить 7,8-дихлор,2,3,4-тетрагидроизохинолин с большим выходом и с меньшими затратами.15 Формула изобретения 1. Способ получения 7,8-дихлор,2,3,4-тетрагидроизохинолина, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, сЩ целью увеличения выхода целевогопродукта и упрощения процесса, й-(2-хлорэтил)-, й-(2-бромэтил)- илий-(2"оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламинв свободном виде или в виде аддитивнОй соли циклизуют В присутстВиихлористого алюминия при 160-210 С.2, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводятв присутствии каталитических количеств галогенида щелочного металлаили галогенида аммония при 180-200 С,Источники;информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент США й 3939164,кл. 260-286, опублик, 1976,