Способ получения карбоксилсодер-жащих производных хитозана

Союз Советских Социвлистических Реслублик(61) Дополнительное к ввт. свид-ву(22) Заявлено 14.07.78 (21) 2644110/23-05с присоединением заявки Йо(51)М. Кл.З С 08 В 37/08 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий;р,. г:.д Ордена Ленина институт элементоорганических соединейийАН СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИЛСОДЕР;ХАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИТОЗАНА Изобретение относится к способу получения карбоксилсодержащих производных хитозана и может быть использовано в химической и пищевой промыш ленности, а также в медицине,Известен способ, заключающийся в ацилировании аминогрупп хитозана ангидридами дикарбоновых кислот 1. Реакцию ацилирования хитозана по это О му способу осуществляют путем прибавления к водному раствору солей хитоэана поочередно и по частям, в неоколько приемов разбавленного раствора щелочи (для высвобождения аминогрупп хитозана и нейтрализации 11 образующихся в ходе реакции карбок сильных групп) и ангидрида дикарбонотвой кислоты.Основным недостатком такого способа является то, что реакция ацили- Ю роваиия протекает в гетерогенных условиях, так как добавление щелочи вызывает осаждение хитозана из раствора. При этом реахция ацилирования резко,Ъамедляется и скорость побочной реакции гидролиза ангидрида дикарбоновой кислоты значительно превышает скорость основной реакции, что затрудняет количественное проведе-. ние реакции ацилирования (выход на 30 стадии ацилирования колеблется между 70 и 87).Полученное карбоксилсодержащее производное хитозана представляет собой композиционно неоднородный продукт, а точнее гаму продуктов, неоднородных по степени ацилирования и с неравномерным распределением вводимых карбоксильных групп. Поочередное добавление щелочи и закисляющего среду ангидрида приводит к резким перепадам значений рН, что также затрудня. ет получение композиционно однородного, воспроизводимого по своему составу стандартного продукта. Кроме того, многократное повторение процедуры попеременного добавления щелочи и ангидрида значительно удлиняет время реакции и усложняет технологический процесс, затрудняя его автоматиэа- ЦЮО еЦелью изобретения является повышение степени ацилирования и однородности карбоксилсодержащих производных хитозана.Поотавленная цель достигается тем, что хитозан ацилируют ангидридами ди" карбоновых кислот в соотношении 0,5- 1,0 моль ангидрида на 1 моль аминогрупп хитозана при рН 4,0-5,5 с после 802290,дующей обработкой полученного полиамфолита ангидридами карбоновых кислот в соотношении 0,5-2,0 моль ангидрида на 1 моль аминогрупп хитоэана . при РН 7,5-10.К раствору хитозана в кислом водном з .буфере при энергичном перемешивании добавляют раствор ангидрида дикарббновой кислоти в органическом растворителе, хорошо смешиваемом с водой (например, с метанолом, диоксаном и т.п.). Варьируя избыток ангидрида, можно получать полиамфолиты.с заданным соотношением амино- и карбокснльных групп, Так, при взаимодействии хитозана с эквнмолекулярным количеством малеинового ангидрида удается получить по- ф лиамфолит с почти стехиометрическим соотношением кислотных и основных групп, содержание которых определяет-, ся потенциометрнческим титрованием. Это делает возможным использование 26 подобного рода полиамфолитов в качестве амфотерных ионообменных смол. Для получения полиамфолита, способного растворяться в щелочных средах, достаточно обработать хитозан ангидридом дикарбоновой кислоты в количестве 0,5 моль на 1 моль аминогрупп хитозана. В качестве кислой буферной среды для проведения реакции используют водный буфер со значением РН 30 4,0-5,5 например ацетатный буфер.В некоторых случаях на стадии получения полиамфолита допустимо применение кислых водноорганических (например, водноспиртовых, воднодиоксановых и т.п,) гомогенных растворов хитозана, однако продукты ацилировання хитозана в этих условиях дают нетекучие,упругие гели во всем объеме раствора, что крайне затрудняет дальнейшую модификацию или вы деление получаемых полнамфолитов.В зависимости от способа выделения и строения полиамфолитов их можно получать в различных ионизированных Формах: в виде кислых солей с Раз. - 45 личными минеральными и органическими кислотами (хлоргидратов, фосфатов, ацетатов, Формиатов и т.д.), в виде основных солей с различными минеральными и органическими основаниями щ (такими, например, как ЙаОН, КОН, аммиак, триэтиламин и т.п.), а также в форме внутренних солей.В качестве ангидридов дикарбоновых кислот, используеьых для получения карбоксилсодержащих производных хитоэана, применяют ангидриды ненасыщенных дикарбоновых кислот на пример малеиновый, цитраконовый и т.п а также ангидриды насюценных дикарбоновых кислот, например янтар 40 ный, глутаровый, .аципиновый.Последующее ацилирование получен. ных полиамфолитов ангидридами дикар . боновых кислот проводят в гомогенных условиях в щелочной среде при 65 постоянных значениях рН, взятых в интервале 7,5-10. В качестве щелочной среды для .проведения. ацилирования используют, как правило, водные буферы (например, фосфатный, боратный и т.п.). Для последующего ацилирования полиамфолита ангидридами дикарбоновых кислот в щелочных гомогенных условиях можно довести РН до требуемого значения путем добавления щелочи и проводить ацилирование, поддерживая заданное знаЧение РН автоматическим подщелачиванием среды с помощью РН-стата. Ангидрид дикарбоновой кислоты можно добавлять либо в виде раствора в инертном органическом растворителе, либо в твердом состоянии. Для количественного ацилировання всех аминогрупп полиамфолита вполне достаточно 1 моль ангидрида на 1 моль исходного хитоэана.Для получения карбоксилсодержащих производных хитозана, обладающих поверхностно-активными свойствами, щелочерастворньые полиамфолнты обрабатывают в гомогенных условиях галогенангидридами нли ангидридами жирных карбоновых кислот с длинными углеводородными радикалами (например, каприновой, лауриновой и т.п.).И р и м е р 1. К раствору 1,0 г хитоэана в 100 мл ацетатного буфера с РН 5, 5 при энергичном перемешивании добавляют раствор рассчитанного количества (1 моль на 1 моль аминогрупп хитозана) малеинового ангидрида в минимальном объеме абсолютного метанола. Через 15 мин реакционную массу выливают в метанол. Белый порошкообразный продукт проьывают метанолом, ацетоном, сушат в вакууме. Полученный полимер представляет собой полиамфолит, хорошо растворимый как в кислых так и в щелочных средах и не набухающий в воде.Его растворяют в 100 мл 0,1 н. МаОН и диализуют против 0,1 н. МаОН в течение суток, затем раствор выпивают в этанол, выпавшую натриевую соль полиамфолита отфильтровывают, промывают метанолом, ацетоном, сушат в вакууме над молекулярными ситами. Получают 1,2 г натриевой соли полиамфолита. По данным потенциометрического титрования проацилировано 48% всех свободных амииогрупп хитоэана.П р н м е р 2. По методике, описанной в примере 1, получают натриевую соль полиамфолита. Отличие состоит лишь в том, что реакцию проводят в ацетатном буфере с РН 4,0 и вместо малеинового ангидрида используют янтарный ангидрид. Степень превращения 45.П р и м е р 3. К раствору 1,0 г хитозана в смеси 20 мл 1,5 н. уксусной кислоты и 80 мп метанола (РН 5,5) при энергичном перемешивании добавляют раствор рассчитанного количества,802290 5Найдено. Ф С 52,0, Н 7,23;Й 5,32,ВычисленоФс С 52,50, Н 7,330;й 5,07.П р и м е р 10. По методике,Ж описанной в примере 9, получают карбокрилсодержащее производное хитозана.Отличие состоит лишь в том, что вместо хлорангидрида каприновой кислотыиспользуют ангидрид лауриновой кисло 45 ты,(1 моль на 1 моль аминогрупп: хито- нни добавляю т раствор малеинового зана) глутаровогоангнцрида в мини- ангидрида (О 5 моль на 1 моль аминомальном объеме метанола. Через 1 ч групп хитозана)ана в минимальном объебятстуднеобраэный продукт реакции дро- ме абсолютного мео метанола.Через 15 минят и суспендируют в ацетоне, затем рн реакционной сре полимер промывают на Фильтре ацето 8,5 добавлением 4 Исреды доводят дом н. аОН. К полуном, метанолом, ацетоном. Сушат в ченному растворув ру при перемешивании вакууме над молекулярными ситами. добавляют растворр малеинового анЬсуаенный полимер растворяют в 0,1 н- гидрида (1 моль на 1 ИаОН и дналиэуют против О, 1 н. ЙаОН в хитозана) в миниммоль аминогруппминимальном объеме диоктечение суток. Затем раствор выливаютсана поцдерживая РН 8 5-9 010 Р- , путем в этанол. Выпавшую натриевую соль . автоматического добавления 4 н. йц 0 Й полиамфолита отфильтровывают, про- с помощью РН-стата. Через 1 ч раствор мывают метанолом, ацетоном. Сушат переносят в целлоФановый мешочек инад молекулярными ситами. Степень диалиэуют против 0,1 н, ИаОН в течениеП и м е15суток. Получают 1,7 г натриевой солир и м е р 4. К раствору 1,0 г карбоксилсодержащего производного хитозана в 100 мл ацетатного буфера хитоэана. Количественное ацилировас РН 5,0 при энергичном перемешива- ние всех аминогрупп хитозана подтвер" нии добавляют раствор рассчитанного ждено кондуктометрическнм титрованием. количества (1 моль на 1 моль аминогрупп хитозана) малеинового ангидри натриевой соли полиамфолита, полуда в минимальном количестве абсолют- ченной по методике, описанной в при" ного метанола. Через 10 мин реак- ,мере 1, в 100 мл фосфатного буфера ционную массу выливают в метанол. с РН 7,5 при энергичном перемешиваБелый порошкообразный продукт промы- нии добавляют рассчитанное количество вают метанолом, ацетоном, сушат в 25 (1 моль на 1 моль аминогрупп полиамвакууме, Затем полученный полиам- фолита) малеинового ангидрида, растфолит растворяют в 100 мл боратного ворнного в минимальном объеме диокбуфера с РН 9,0 и к раствору при сана. Раствор перемешивают в течение энергичном перемешивании добавляют 1 ч, затем переносят его в целлоф - ма еиновый ангидрид (1 моль на 1 моль З 0 новый мешочек н диализуют протир 0,1 н.лцелл ааминогрупп исходного хитоэана), раст- , ИаОН в течение суток. Из полученноворенный в минимальном объеме метано- го раствора полимер высаживают в этала. Раствор перемешивают в течение нол, отфильтровывают и промывают метач, затем переносят его в целлофановый иолом, ацетоном. Сушат в вак мешочек и аи диализуют в течение суток молекуляРными ситами. Полученная нап тив 0 1 н. ЙРо , н. аОН. Иэ полученного триевая соль карбокснлсодержащего35раствора полимер высаживают в этанол, производного хитозана по своим физико- отфильтровывают и промывают метанолом, химическим свойствам идентична продукацетоном. Сушат в вакууме. Получают ту, описанному в примере 4.1,6 г натриевой соли карбокснлсодержащего производного хитозана. ПолуП р и м е р 9. К раствору 200 мг ченное соединение растворяется в во- натриевой соли полиамфолита, полученде и щелочах, не растворимо в кисло- ной по методике, описанной в приметах. Количественное ацилирование всех Ре 2, в 20 мл боратного буфера с РН амииогрупп хитоэана подтверждено кон,0 добавляют при перемешнвании растдуктометрическим титрованнем. 45 вор хлорангидрида .капрнновой кислотыП р и м е р 5. По методике, опи- (2 моль на 1 моль аминогрупп исход- санной в примере 4, получают натри- ного хитозана) в минимальном объеме евую соль карбокснлсодержащего про- диоксана. Реакционную массу церемешиизводного хитозана. Отличие состоит вают в течение б ч, поддерживая РН Лишь в том, что в реакцию с хитоза 9-10 путем автоматического добавления ном вводят янтарный ангидрид. Коли н. ЙаОН с помощью РН-стата. Полимер чественное ацилирование всех амино- высаживают в метанол, проьаявают мегрупп хитоэана подтверждено кон- танолом, ацетоном, эфиром, сушат в дуктометрнческим титрованием.вакууме. Получают 0,26 г полимера.П р и м е р 6. По меодике опи Ясанной в примере 4, получают натриевую соль карбоксилсодержащего производного хитозана. Отличие состоит лишь.в том,что вместо ацетатного буфераиспользуют малеатный буфер с РН 5,4.Полученный продукт по своим фиэикомеханическим свойствам идентиченпродукту, описанному в примере 4.П р й м е р 7. К раствору 10 г .хитозана в 100 мп ацетатного буферас РН 5,0 при энергичном перемешива802290 Формула изобретения Составитель Т.Мартинская Редактор З.Бородкина Техред Н. Ковалева Корректор, Г. РешетникЗаказ 10502/28 Тираж 541ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4Найдено, %: С 53,91, Н 7,48,И 4,51.Вычислено,% С 54,40, Н 7,62,,. й 4,70,Предлагаемый способ дает возможность получать композиционно однородные карбоксилсодержащие производныехитозана с высокой степенью ацилированияИспользование щелочерастворимогополиамфолита позволяет расширить круг рреакций по аминогруппе хитозана,проводимых в гомогенной среде,При этомсинтез модификатов хитозана основывается на использованиилегкодоступных и недорогих реагентов при их небольшом избытке. Предлагаемый метод прост и удобен в тех.нологическом отношении. Способ получения карбоксилсодержащих производных хитозана ацилированием последнего ангидридами дикарбоновых кислот, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения степени ацилирования и однородности целевого продукта, ацилирование проводят 0,5- 1,0 моль ангидрида на 1 моль аминогрупп хитозана при рН 4,0-5,5 с последующей обработкой полученного полиамфолита 0,5-2,0 моль ангидрида на 1 моль аминогрупп хитозана при рН 7,5-10.1 Источники информации принятые во внимание при экспертиз 1. Заявка Франции Р 2137684,кл. С 08 В, опублик. 1965.