Способ получения 2-(3-бензоилфенил) пропионовой кислоты

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскикСоциалистическихРеспублик К ПАТЕНТУ( )1) Р 2548/76 (.И) СФРЮ С 07 С 65/20 С 07 С 51/00 Государственный комитет СССР но ледам изобретений и открытийОпубликовано 070780, Бюллетень % 25 Дата опубликования описания 070780"Лек Товарна фармацевтских ин кемичных изделков,Н,СОЛ.О"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 в 3-БЕНЗОИЛФЕНИГ 3 -ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ 10 Гидролиз образующегося 2- (3-бензо,илфенил 1 -пропионитрила проводят известным путем, например кипячением в присутствии кислого катализатора.Полученная целевая кислота при необходимости может быть превращена в соли.Этот способ обеспечивает высокие ф выходы, а также позволяет проводить Изобретение относится к усовершенствованию способа получения 2- 3-бензоилфенил 3 -пропионовой кислоты,которая обладает противовоспалительным действием,Известен способ получения 2 -3-бензоилфенил 1 -пропионовой кислотыпутем хлорирования 2- 3-карбоксифе- .нил -пропионитрила с последующейконденсацией по Фриделю-Крафтсу полученного хлорангидрида и превращением его в 2- 3-бензоилфенил)-пропионитрил, которыи затем подвергаютгидролизу 11Недостатками этого способа являются сложность получения и поэтомумалая доступность исходного 2- 3 карбоксифенил) -пропионитрила.По технической сущности и достигаемому эффекту к предлагаемомуспособу наиболее близок способ получения 2- 3-бензоилфенил -пропионовой кислоты, исходя из 3"бензоилфенилацетонитрила, Последний подвергают взаимодействию с диэтилкарбонатом при нагревании (110-115 С )в грисутствии этилата натрия в среде абсолютного спирта. Образующийся3-бензоилфенилцианоэтилацетат мети.лируют, например, галоидалкилом или диметилсульфатом с последующим гидролизом и декарбоксилированием 2Однако технологическое осуществление процесса затруднено сложностью условий при получении 3-бензоилфенилцианоэтилацетата (время синтеза - 16 ч).Целью изобретения является упрощение процесса.Поставленная цель достигается тем, тем что исходный 3-бензоилфенилацетонитрил непосредственно метилируют в присутствии щелочи и четвертичного аммониевого соединения бензилтриэтиламмонийхлорида или тетрабутиламмонийгидросульфата при постепенно повышающейся от -5 до +30 ОС температуре в среде растворителя, образующего двухфазовую систему, - дихлорэтана, процесс в дне стадии против трех визвестном способе.П р и м е р 1, ЧетилиронаиеЗ-бензоилфенилацетонитрила,В четырехгорлую колбу об немом250 мл, снабженную мешалкой, теомстром и обратньм холодильником, притемпе "эатуэе 1 е Бые 10-аг;,эуэ(дютпри перемешивании 17 гб 4 г перегканного 97-ного 3-бензоилфенилаце:онитрила (фракция 185-220"С/05 мирт.ст.), растворяот н 80 мч дихлорметана, обрабатынаот 48 ггл 50;.-БойЯБОН и затем 04 г бензилтриэти"амоннгллОрида. Зд тем темгеоатуэупонижаот дО 5и к смеси при уме"РЕННОМ ПЕРЕМЕШИНаНИИ СО СКОРОСТЬЮ30-60 об/мин в течение О мк приоавляют по каплям раствор 7,6 1Диметилсульфоксида Б 40 м 5;.ихлср -метана. Далее снижают температурудо 3 С и реакционную смесь переме"-ошивают 140 мин с той же скорос 1,о,.Через 150 мин от качдла реакции скорость перемешивания резко увеличиваютг темпеРатУРУ пов"шают ЦО 1(О15 БС и к реакционной массе приливаютраствор 1,8 мл д;метилсульфоксидд з8 МЛ ДИХЛОРМЕтаН а г ПЕРЕЛЕШИ Б аЮТ30 мин при 10-15 С, затем пгэвы 1 дюттемпературу до 20-25 С и перемеыиваоние продолжают -ри этой температурееще 1 ч, Реакция .родолжается в обшей сложности 270 мин, кокгольза ее ходом осушестнляют методо:хроматографии в тонком слое ,сстема.:диизопропилоной э(рир - .(Онце"трронакная уксусная кислота, 91),Реакционную смесь п(лгбднляютк 100 мл воды и разделяют слои,Водную фазу экстрагиру;от цихорыетаком (2 х 20 мл) и получекн:е вытяжки нысушинают Б ротацио;:ном спаРнтЕЛЕ, ВЫХОД ЕОЧИШЕНН(Эг О П Э(ЭД, Кта21 7 г. Растнор этого процукта в О ллмстанола обрабатывают 8,96 г гБОН(твердого)и при перемешивакии прибавляют 2 г 45 мл (2,56 г) бензальдгида, после чего пгродолждют перемешинание реакционной смеси и ротационном испарителе в течение 8-10 ч,Затем прил.Бают 40 мл воды и экстрагируют сме(ь эфиром (4 х 40 мл).Объединенные э(риркые вытяжки встря"хиваот с касвенкым раствором .,БН 50,(3 х 20 мл), отделяют э(рирный слой "и высушивают его над безводным К:СО;Далее от(рильтровывают эфирный растОтгоняют эфир. Выходного 99 г 33-кого продукта 18 г 4 г(98,1% рассчитанного). Продукт дкс -тиллируют при 179 в 210/0,3 ммрт,ст.При дистилляции объединенногоОт дВух Опытон прОдукта получают25 г 8 г (выхОД 687 г на перегНагныйпродукт или 67,5 от рассчтанноГО) .,РОДУКТ НЬЦЕЭИНИЙСЯ В НИДЕНЕ "О 0 (О,О Оасо 1 раС г ВоряЮТ В ;о,7 л и 5(э О; 1 нг. Ногэ э(эира ,от 1% актиниронанного угля в рас :ете г 1 г Обзий вес счио 1 аемОЙ смеси) и ки 5 тят 30 мик:гэи темцеэатуое :; ИПЕ(ИЯ ГЭаг -ВОГЭИ ОЕ 1 ПгОСЛЕ гЕГ(Э раствор в го;".Нчем Остоянии фильтру 1 т через с(лацчатый филь тр, После ох;1 ажден я до комнатной температу- РЬ. фИЛЬТрат На 24 Ч . - ОМЕгЭаОТ Ка ОХ - лаждаемую 1 о 5 ерхкость и в случае еобходимости прибад.яот к нему есколько кристгллон 2 - 3 - бензоил:,"еил -пропиоитрила для нкицииро- Н а Н И Я К Р И С Т дЛ Л И :-. дИ, Вг П а В Ш= К Э И С :аЛЛЬ: ОТДЕ.ЯОТ Н;.1 1.гогДвавнтг:;ЬНО охлажденном нутч- о(ьтр и затем высувин гют н вакуу В;ход 2 - ,3 - -бензоилфекил в Пэописнитрила 15 г 5 г4 о.ТРИа г ПСРЕКРИС" .дЛЛИ З ОЭ ан НОГОДНИ ЗО;РО:гОНОГО ОфИРа РаСТВОРЯЮТв 85 мл метанола и воль,1: 1 и кРаСТВОРУ ПРИ ПЕ.Г Е Е.:гВ(к 1 1 О т ЕПЕН -но: рибавля:от 2, г КОН Реакггион:, ю с.месь выдерживают 24 ч при:(ипе -нии с дефлегмацие ,при 75 оС;, ох.а(г ак)1 И БЬпаРИБ НЮ Г ДОСУХа.аСЛЯ -стЙ остаток рс 1: б аг яот 6 3 мо Б ОДЫи экст"Оагру 1 от эфи;:;эм ,4 х 2 , 0 м.л3 э:и.эно: слое после его зьварин анил.эУгэт г флг,тРат Ох,а(дают, ОбРабать: -нагот "О г эфг эа и при перемешинаии, -гэиб г вв нес ко "1 ько ксочковльда, ньсаждаю" 49 г 5 М 5. =," - ной НС(, .ПОсэ 1 е равд(1 ени 5 э 5 оен э".;1 рн 1 Й слОЙнысу 1 ив ают 1 ад г 6 О о фи и ьтро -7 2 г масла ,65 .Ь от расг Нт" нно -го, обрабгтьваот 1.0, Я мл аце тснит -ои.г:а . . 5:(1/1 г) с цобаз:1 зниемактивирован:ого у:ля и 5 эс;е кипяч("ния Б тсчекие 1 э ин 51 э 1 дефл( Гма -ии отфильтровываот н горячем сосТОК НИИ ЧЕЭЕ З ПОДО гРЕ Гй фиЬТР,фильтрату да 1 от ос врыть до (о 1:аткойтемпературы и выдерживают Я-"0при - 15"С, Затем :месь фильтру;от чеэез предарительнэ ОллажценкыЙ кутч -филь тр, дглее фильтруют;ри резкомснижении данэ 1 ения до разрежения и-.ромывают охлажеккым петролейнымэфиром (3 х 5 мл). После этого высушивают под разрежением кдд СаСРпри 40 С. Получают 4,2 г (58,45 отрассчитанного) 2-(3-бензоилфенил) -прОпиононой кислоть 1,пл 9,э -94 оС, 147416П р и м е р 2, Метилирование3-бензоилфенилацетонитрила.Реакцию осуществляют аналогичноописанному в примере 1, лишь с тойразницей, что в качестве катализатора применяют тетрабутиламмонийгидросульфат (0,88 г), Из-за медленного протекания реакции продолжительность ее увеличивается на 120 мин(общая продолжительность реакции360 мин) при одновременном повышении температуры реакции до 25-30 оСчерез 240 мин.Получают 18,4 г (98,1 от рассчитанного) неочищенного продукта и послЕ очистки бензальдегидом 17,5 г(93,5 от рассчитанного) очищенногопродукта,После Фракционной перегонкипродукта от двух опытов (85,0 г)при 180-220 оС/0,3 мм рт.ст собирают24,1 г (68,7 от рассчитанного) 20маслянистого продукта,Гидролиз.12,35 перегнанного 2 -13-бензоилфенил)-пропионитрила растворяют в19,1 мп метанола, при перемешивании 25обрабатывают раствором 5,1 г КОН в19 мл воды и выдерживают 24 ч прикипении с дефлегмацией. После отгонки растворителя оставшуюся частьреакционной смеси разбавляют 78 мл 30воды и экстрагируют эфиром (4 х"33 мп). Водный слой перемешивают втечение 15 мин с 1,3 г Са 1 1 о (изготовитель; ДоМпь-МапьчИ е Хптегпасопаг, СО, СПА), отфильтровывают и очишают, обрабатывая фильтрат 0,65 гактивированного угля при перемешивании в течение 15 мин при 10 оС.Послеотфильтровывания активированного угля фильтрат концентрируют в ротационном испарителе, охлаждают и высаждают продукт, действием 5-нойНСГ до рН 1, на что расходуется50 мл кислоты, Продукт сначала выпадает в виде хлопьев, а затем образуются смолообразные агломераты(в Форме клубней), которые растворяют в 30 мл эфира, Затем отделяютэфирный слой и водный экстоагируютравным количеством эфира. Объединенные эфирные вытяжки высушиваютнад На 504 и далее отгоняют эФир.Получают 6,9 г (50,6 от рассчитанного) желтого масла, котороерастворяют в 34,5 мл эфира, и к образовавшемуся раствору при перемешивании при 20 оС прибавляют по каплям раствор 5,4 мл дициклогексиламина в 10 мл эфира. По окончанииприкапывания раствор перемешиваютеще 30 мин, охлаждая его льдом, 60При этом выпадает белый осадок, который отфильтровывают и высушиваютв вакууме над СаСГ при 40 С. Получают 10,0 г (84,5 от рассчитанного) дициклогексиламинной соли 2-65 в (3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты, т.пл. 144-146 С.П р и м е р 3. 51 г 2- (3-бензоилфенил -пропионитрила, полученного согласно описанному в примере 2 и очищенного бензальдегидом, перегоняют в атмосфере азота.При 177-210 С 0,6 мм рт.ст. собирают 32,4 г (63,6 от рассчитанного) продукта. 31,85 г этого дистиллата растворяют в 266 мл смеси метанол-вода и обрабатывают 7,96 г КОН. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при кипении с дефлегмацией, после чего отгоняют растворитель, остаток разбавляют 200 мл воды и экстрагируют (83,5 мл х 4) эфиром, Водный слой обрабатывают 3,4 г Са 1 гг,о и перемешивают 15 мин. После отделения Са 1 Г 1 о перемешивают еще 15 мин при 40 С с 1,7 г активированного угля. Отфильтровав активированный уголь, фильтрат охлаждают и обрабатывают 85,5 мл 5-ной НСг ,в присутствии 100 мл эфира при перемешивании. После разделения слоев, высушивания над На 504 и отгонки эфира в ротационном испарителе получают 15,1 г (44 от рассчитанного) светло-желтого масла, которое растворяют в 75,5 мл эфира, образовавшийся раствор обрабатывают 11,8 мл дициклогексиламина в 25 мл эфира, перемешивают 30 мин со льдом и выпавшую соль отфильтровывают и высушивают, Получают 23,2 г (89,3 от рассчитанного) белоснежного продукта, т.пл, 145-146 оС. Полученную соль растворяют в 80,9 мл этилацетата и при перемешивании обрабатывают 35,1 мл 2 н, НС 8, По окончании прибавления кислоты смесь перемешивают еще 10 мин и образовавшийся гидрохлорид отфильтровывают на нутч-фильтр. Оста- ток на фильтре промывают 30 мл этилацетата и фильтр разделяют в делительной воронке на водный и органический слои, Органический слой промывают водой и высушивают над Ма 504, После отфильтровывания Ма 504 и отгонки растворителя в ротационном испарителе (в вакууме при температуре до 70 оС) получают 13,1 г (97,3 от рассчитанного) светло-желтого мфсла, перекристаллизуемого из 19,65 мл ацетонитрила с добавкой 0,3 г активированного угля. Продукт оставляют на ночь на охлаждаемой поверхности, в результате чего выделяются белоснежные кристаллы, которые еще два раза промывают на нутч-фильтре 6 мл охлажденного медицинского бензина (т.кип, 60 С). Выход 2- (3-бензоилфенил -пропионовой кислоты 9,8 г (74,7 от рассчитанного); т.пл. 94,0- 95,5 С747416 Формула изобретения Составитель ", АндионРедактор 3, Бородкина Техред Л. Куликовская Корректор ", 1 екмар Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственногс комитета СССР го делам изобрстений и открытий 113035, Москва ЖРаушская наб д. 4/Заказ 3989/56 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная,4 Способ получен ия 2- 3-бе н з оитФенил -пропионовой кислоты из 3-бензоилФенилацетонитрила с применением метилирования с помощью галоидалкилов или диметилсульФата в среде органического растворителя и гидролиза, о т л и ч а. ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, 3-бензоилФенилацетонитрил непосредственно м,.тилируют в присутствии щелочи и четвертичного аммониевого соединения - бензилтризтипаммонийхлоридаили тетрабутиламмонийгилросульФатапри постепенно повляающейся от-5 до +30 ОС температуре в средедихлорметана,Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент Франции У 2163875,кл, С 07 С,опублик, 1970,