Способ получения рифамициновых соединений

680649 ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАУЕНУУ Сеоз Советскни Соцналнсючесинх Республни) Заявлено 11,06.76 32) 13.06 33) Итали 23) Приоритет 31) 5174-А/75 осуаарствеиный комите СССР ио деяам изобретеиий и открытий(72) Авторы изобретени Иностранная ф Аркифар Лаборатори(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РИФАМИЦИНСОЕДИНЕНИЙ относится к способу производных рифамих ценными фармаколоН Н НlХ-"икал С - СОСНа группа; Х У кил или Изобретениеполучения новыхцина, обладающигическими свойствами.Цель изобретения - получениеновых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воэдействина живой организм.Укаэанная цель достигается путсинтеза последних, основанного наизвестной реакции взаимодействия3-амино-имино-производных рифамицина с карбонильными соединениямиПредлагается способ получениярифамициновых соединений общейформулы Е - алкилрадикал С - С, галоидалкил С- С ИИ-диалкиламиноалкил Са- С, Фенилалкил С - Сциклоалкил Са- С 6,или Х и Е вместе с соседним атомомуглерода-кольцо, содержащее С 4- Ст,йеэамещенное или замещенное однимили двумя радикалами, выбраннымииз группы, включающей алкил С( - С 5,галоид или карбалкоксигруппу С 2- С 4шестичленное гетероциклическое кольцо,содержащее в качестве гетероатома один атом азота,незамещенное илизамещенное алкилом С - С ,Фенилалки-лом Ст- С 9,карбалкокси или ацилгруппой Са- Сб,или их 16,17,18,19-тетрагидропроизводных,или 16,17,18;19,28,29-гексагидропроизводных,заключающийся в том,что соединение ФормулыСН, СН, 6806491 где У имеет приведенные выше значения,его 16,17,18,19-тетрагидропроиз" водные или 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизнодные, подвергаютвзаимодействию с кетоном Формулы01 - 2Хгде Х и Е имеют значения, укаэанные вышеПроцесс обычно проводят при 0-70 С,предпочтительно, в присутствии уксусной кислоты и восстановителя, выбранного из группы, включающей цинк и железо, причем в последнем случае при нагревании до 70 С,П р и м е р 1, 10 г 3-амино- -деоксо-иминорифамицина Б растряют в 20 мл циклогексанона. К раствору добавляют 1 г цинка, 20 мл уксусной кислоты и смесь перемешивают н течение 60 мин при комнатной температуре, Непрореагировавший цннк отфильтровывают, реакционный раствор добавляют к 100 мл дихлорметана, промывают водой, высушиают над сульфатом натрия и ныпаинают досуха. Остаток вновь растворяют в 30 мл дихлорметана, раствор смешивают с 200 мл петролейного эфира, полученный осадок отфильтровывают, после этого раствор концентрируют до 50 мл. Получают 4,8 г продукта формулы , где У - СОСН 3, Х и Е вместе с атомом С, с которым они связаны, образуют циклогексилиденоную группу.П р и м е р 2, 10 г 3-амино- деоксо-иминорифамицинаЯ растворяют в 25 мл метилизобутилкетона, Раствор смешивают с 1 г цинка, 30 мл уксусной кислоты и нагревают при 40 С в течение 30 мин. Избыток цинка отфильтровывают, реакционный раствор добавляют к 100 мл дихлорметана и проминают водой. После высу" шивания над сульфатом натрия и концентрирования до 20 мл добавляют 100 мЛ циклогексана и 50 мл петролейного эфира. Раствор отфильтровывают и выпаривают досуха.Выход 4,4 г родукта формулы (Т), где У - СОСНЗ, метильная и Е в :изобутильная группа.П р и м е р 38 г 3-амино- -деоксо-иминорифамицина Я смешивают с 2,5 г железа и растворяют в 15 мл ацетона и 15 мл уксусной кислоты, После перемевинания прио35 С в течение 15 мин избыток железа отфильтровывают и раствор выливают в 600 мл воды. Раствор после этого отфильтровывают, промывают водой, водную фазу экстрагируют толуолом после корректировки рН до 7 посредством кислого (вторичного) Фосфата натрия. Толуол концентрируют до 20 мл и после этого разбавляют 80 мл циклогексана. ПослФильтронания смесь двух растворителей выпаривают и получению 3,5 гпродукта Формулы , где у - СОСНУЕ и Х - метильные группы.П р и м е р 4, 8 г 3-амино-деоксо"иминорифамицина Я растворяют в 25 мл диоксана; смешиваютс 6 г 1-метил-пиперидона, растворенного в 5 мл диоксана,. и раствор нагревают, при 70 С в течение10 10 мин. Раствор выливают послеэтого в 400 мл воды, содержащей20 г хлористого натрия, осадок отФильтровынают, фильтрат экстрагируют хлороформом, органическую фазувысушивают над сульфатом натрияи растноритель выпаривают. Полученный остаток растворяют в бензолеи раствор экстрагируют воднымраствором кислого (вторичного) фос 20 Фата натрия, Бензол отмывают водой,раствор высушивают над сульфатомнатрий и после этого выпариваютдосуха. Выход 2,2 г продукта формулы , где У - СОСНа Х и Е вместе с атомом С, с которым они связаны, образуют 4-(1-метил)-пиперидинилиденовую группу,П р и м е р 5. 8 г 3-амино-деоксо-иминорифамицина Я подвергают взаимодействию с 1 г цинка,30 15 мл тетрагидрофурана, 8,5 мл 1-карбэтокси-пиперидина и 2,5 млуксусной кислоты при 50 С н течение 10 мин. Реакционную смесь после этого филь-.руют и разбавляют5200 мл ксилола, промывают раствором фосфатного буфера при рЦ 7,5,после этого водой и наконец высушивают над сульфатом натрия. Послеэтого ксилол выпаривают до получе 40 ния 100 мл раствора, которай разбавляют 150 мл петролейного эфира, отФильтровывают и выпаривают досуха.Полученный остаток внонь смешиваютс петролейным эфиром, отфильтроны 45 вают и высушивают. Выход 5 г продуктаФормулы , где У - СОСН,а Х и Евместе с атомом С, с которым онисвяЗаны, образуют 4-(1-карбэтокси) --пиперидинилиденовую группу.50ФП р и м е р 6, 8 г 3-амино-деоксо-иминорифамицина Я подвергают взаимодействию с 1 г цинка,10 мл тетрагидрофурана, 12 мл хлорацетона и 25 мл уксусной кислоты.Через 5 мин при 60 С реакциязавершается и после отфильтровываниянепрореагировавшего цинка растворвыливают в 800 мл буферного раствора при рН 7,5, содержащего 5 г60 аскорбиновой кислоты. Полученныйосадок отфильтровывают, промываютводой и высушивают в йакууме при40 С, Затем остаток экстрагируютдлительное время петролейным эфиром65 и после выпаривания растворителяполучают 3,6 г продукта формулы 1,680649 6Таким образом получают 1,7 г 16,17,18,19,28,29-гексагидропроизнодногопродукта Формулы Т, где У - Н, а Хи 2 вместе с атомом С, с которымони связаны, образуют 4-(1-ацетил) -пиперидинилиденовую группу.5Н р и м е р 10, 8 г 3-амино-деоксо-иминорифамицина Я подвергают взаимодействию с 1 г цинка,15 мл тетрагидрофурана, 2,5 г метилциклопропилкетона и 25 мл уксусной10 кислоты. Через 30 мин при 50 С непрореагиронавший цинк отфильтровываютраствор разбавляют 100 мл бензолаи 300 мл этилового эФира и послеэтого промывают раствором фосфатного буфера при рН 7,5 и водой.Органический слой выпаривают, остаток смешивают с 30 мл метиловогоспирта и после добавления 5 млноды, содержащей 1 г аскорбиновокислого натрия, раствор по каплямвыливают в 300 мл насыщенного водного раствора метабисульфита натрия.Полученный осадок отфильтровывают,промывают водой и высушивают. Такимобразом получают 2,2 г продукта25формулы 1, где У - СОСН, Х - метильная, а Е циклопропильная группа.П р и м е р 11. 8 г 3-амино-деоксо-аминорифамицина Я растЗОворяют н 25 мл тетрагидрофуранаи раствор по каплям добавляютк смеси, содержащей 35 мл уксусйойкислоты, 1 г цинка и 5 г 4-фенил-бутан-она, преднарительно нагреотых до 60 С. После перемешиванияпри 60 С н течение 30 мин непрореагиронавший цинк отфильтровывают,к смеси добавляют 1 г аскорбиновойкислоты и смесь разбавляют 250 млбензола. После этого смесь тщатель 40 но промывают водой, высушиваютнад сульфатом натрия и бензол выпаривают.Полученный остаток растворяют вминимальном объеме метилового спир 45 та, раствор обрабатывают 5 мл воды,содержащей 1 г аскорбинового натрияи после этого выливают н 1000 млводы. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Продукт вновь растворяют в40 мл бензола, добавляют 80 млпетролейного эфира, отфильтровываюти раствор выпаривают, Полученныйостаток фиолетовой окраски обрабатывают водой и отфильтровываютПосле высушивания, получают 2,8 гпродукта Формулы 1, где У - СОСН,Х - метильная, а 2 -Рфенэтильнаягруппа.Строение полученных соединенийподтверждено данными ИК, УФ и ЯМспектров гле У - СОСН 3, Х - метильная, а2 - хлорметильная группа.П р и м е р 7. 8 г 3-амино--деоксо-иминорифамицина Я подвергают взаимодейстнию с 1 г цинка,15 мл тетрагидрофурана, 8 мл1-бензил-пиперидона и 30 мл уксусной кислоты. После перемешинания при 60 С н течение 15 миннепрореагировавший цинк отфильтровывают, затем добавляют 1 г аскорбиновой кислоты, при последующемразбавлении 300 мл ксилола и промывают раствором фосфатного буферапри рН 7,5 и после этого водой.После высушивания растнора надсульфатом натрия растворительвыпаривают до сухого остатка,который после этого длительноевремя экстрагируют петролейнымэфиром. Получают 2,5 г продуктаформулы Т, где У - СОСН а Х и 2вместе с атомом С, с которым онисвязаны, образуют 4-(1-бензил) --пиперидинилиденоную группу.П р и м,е р 88 г 3-аминодеоксо-имино,17, 18,19-тетрагидрорифамицина Я подвергают взаимодействию с 1 г цинка, 15 мл тетра,гидрофурана, б мл диэтиламиноацетона и 30 мл уксусной кислоты. Послеперемешивания при комнатной температуре н течение 15 мин избыток цинкаотфильтровывают, добавляют 1 г аскорбиновой кислоты и раствор по каплямвыливают в 700 мл воды.Полученный осадок отфильтровываюти вновь растворяют н минимальномобъеме метилоного спирта. Метанольный раствор разбавляют 25 мл этилового эфира и после этого экстрагируют раствором фосфатного буфера прирН 7,5. Водный слой подкисляют дорН 3 и после этого экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха.Таким образом получают 0,8 г 16,17,18,19,-те 1 рагидропроизводного продукта формулы 1, где У - СОСН,Х - метильная, Е - диэтиламинометильная группа.П р и м е р 9. 8 г 3-амико-деоксо-имино,17,18,19,28,29-гексагидро-дезацетилрифамицина Я подвергают взаимодействию с 1 г цинка,15 мл тетрагидрофурана, 4,5 г 1-ацетил-пиперидона и 25 мл уксуснойкислоты, После перемешивания прикомнатной температуре в течение30 мин непрореагированший цинк отФильтровывают, добавляют 1 г аскорбиновой кислоты и раствор разбавляют 300 мл этилового эфира. ЭФирныйраствор тщательно промывают водойи после этого высушйнают над сульфатом натрия. После этого остатокразбавляют 50 мл петролейного эфира,отфильтровывают и выпаривают досуха. Формула изобретения 1. Способ получения рифамициноныхсоединений общей формулы Т680649 вм, что соединение форщ и й смулы нэ сн о хгде У - имеет приведзначения;его 16,17,18,19-тводные или 16,17,18,гидропроиэводные, поддействию с кетоном Фо нн е трагидропроиз 9,28,29-гексавергают взаимормулы где Х и 2 выше.2. Спо щ и й с я вляют при об по п,1, тем что п 0-70 С,т л и ч а юцесс осущест 3. Спосчающипроводят вкислоты иного иэ гри железо п об по пп.1,2, о й с я тем, что присутствии укс восстановителя, уппы, включающе ри нагревании д тлипроцессуснойвыбранцинк70 С. Составитехред И,А ль Г.Конноваталош Корректор Г.Решет тапо акт 69/58 Тираж 513 ЦНИИПИ Государственного по делам изобретений 035, Москва Ж, РаушсПодписнокомитета СССРи открытийкая наб., д,4/ ака лиал ППП Патент, г.ужгород, ул. Проектная, 4 где Х - алкилрадикал С - С,У - Н или -СОСНз- группа:2 - алкилрадикал С" С, галоидвлкил С 4 - С 4, Я,И-диалкиламиноалкилС 9- С 7, ФенилалкилС- С, циклоалкил С- С 6, или Хи 2 вместе с соседним атомом углерода-кольцо, содержащее С 4.- С,незамешенное или замешенное однимили двумя радикалами, выбраннымииэ группы, включающей алкил С- С ,галоид или карбалкоксигруппу Сэ- С ,шестичленное гетероциклическоекольцо, содержащее в качестве гетероатома один атом азота, неэа"мещенйое или замешенноеалкиломС - Сфенилалкилом С 7- С 9, карбалкокси или ацилгруппой Ср- С,или их 16,17,18,19-тетрагидропроиэводных или 16,17,18,19,28,29-Гексагидропроиэводных, о т л и ч а ю " меют значения, укаэанные