Способ получения 6-фенилтриазоло-(4, 3-а)пиридо-(2, 3) -(1, 4)-диазепинов или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯИ ПА 7 ЕН 1 У Сфюэ Советсиюв Соцювпистнческм Респубянк3-04 471/1 31/55 сударственный комнт СССР о делам нзобретеннй н отнрытнй,07 (088.8) Опубликовано 25 Р Дата опубликова писания 25077(ФРГ) Фон и В ал Шульмайер ретения Иност фдя к способу дных диазеыми Фармаколо олучение норасширяющих твия на живой путем их синестной реакиси диазепиополучения-а-пиридонов общей юг,В галоид ил водород алкилмеводород группа водород каптогрупп или С,( -С 4 ил В или галоид Изобретение относитсполучения новых произвопина, обладающих ценигическими свойствами.Цель изобретения - пвых полезных соединенийарсенал средств воэдейсорганизм, - достигаетсятеза,основанного на извции .восстановления И-окна 1,Описывается способ-фенил-Я-трвазоло,3- 2,3-Х - 1,4-диазепимулы 1 ОЛУЧЕНИЯ 6-ФЕНИЛ-Я-ТРИАЗОПО,3-а,3-Г,4-ДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ структурная часть А - В представляет собой группу -СО-ИВ 4, -С(ЯВ )=И-С(ОВу)яИ- или -СВЮ-,где Вн- водород,С(-С -алкйлгруппа или С -С 6 -алкилгрупа, которая дополнительно содержитС 1-С 4-алкоксигруппу или диалкиламиногруппу с остатками алкила из 1-4 атмов С 1 В - водород или С -Сб-алкилгруппа; В 6 - водород, С-С -алкилгруппа илй С-С -галоидалкйлгруппа,причем В 6 не может быть алкилгруппой в томсслучае, если В - хлор,В - водород и В - водород или га 3лоид,или их солей,заключающийся в том, что соединение общей Формулы 113 где В, В, В и группы0 имеют указанные значения,сают в ОбынОМ растворяющем яли суспендируощем средствеводородом в присутствии металлячео. -кого катализатора гядрярования пря50-100 С и давлении 50 атя, яли трекхлористым Фосфором при 50-100 С влядиметилсульфоксидом при 100-150 С янеобходимости полученныесоединения переводят в их соля.В качестве аняонов для зтях солейиспользуют известные и г;рименясмыетерапевтячески остатки кислот, Приме рами таких кислот являются сегная,.фосфорная кислоты гал генпро 1 зводного ВОДОРОДау этиленДкаминтетпачксУс"наЯ у сУльфаминОВаЯ у метансУльфонова(1,гвайазуленсульфоновая, малеиновая,фумаровая, янтарная, молочная, винная, аскорбиновая,- гляколевая, саляцяловая, уксусная, лимонная, ацетаМИНОУКСУС НаЯ ( ОКСИЭТаНС уЛЬФОНОВа якислоты.7 с:1 и соединения Формулы ср;:держат к 11 слые группыр Оня могут бытьОбыч(ым спОсОбОм перевеДены В солящелс 1 ных металлова 1 монин иля за"мйщенкые соля аммокБя, В качетвезамешенных аммониевых солей применяют предпочтительно соли трет 11 чныкалкиламянов ( ни 311 н(е амяносп 1 рты. атакже бис- и тря- (гидроксиалкйл)-амины - Остатки алкила с 1-"б атома-ми С каждый такие как тризт 1 т,пдмии,аг 1 янозтанол я дя-(гидроксизтял) --амин,Из солей соединений обычным сг 1 ОсОбОМ могут бьть ВИОвь полученысвободные основания, напр 1 мер путемвзаимодействия в органическом средствдакм ка(пярты метанолс водой иля оаствором едкого 1 атраСоед 11 енц 11 (1 ортулым-., - ;тНаХОДИТЬСЯ В ТаУТОМЕР 11 Ы( ФОРмаХ;причем они могу, нах(. - ;11 т вся полнос тьюили частично В одной яз возможныхтаутомерных форм.Пря 1 до 1;,1 1 льных т слов яяхя хранении сохраняется равновесие,оединения Формулы 1 которые содержат асимметричные а.томы углерОдаи Выделяютс я как рацем-;," т(-известным сп Ос Об Ом наг 1 ример с 11 оМОЩЬЮ ОПТИЧЕСКИ аКТИВНЫХ КИСЛОТУ Расщепляться на Оптически активные изомеры. Бо можно также с самого 1 ача.г 1 апримен,.ть оптически активное исходное вещество, прячем в качестве конечного продукта в зтом случае получают соответственно оптически актив -ную или дкастереометряческую Фор.у,П р и м е р 1: о-(О-Хлорфенил)"-8-хлорН-Б-триазоло-а,-пирядо - 2, 3-Г) "-11 4) -цяазепкн .11 г б- (о-хлорфе 1 ял) -8-хло 1 рЯ-триаэоло, 3-а) =пяридо, 3-:) - 1,4)-диазепян-окиси в смеси с200 мл диоксана и 30 мл фосфортрчхлорида в течение 3 ч кипятят с Об"ратным потоком. Смесь испаряют в вакууме, Остаток Забирают в хлороформе я разбавленном растворе едкогонатра, слой хлороформа вымывают Водой, сушат, испаряют и остаток растворяют в метаноле, где целевой продукт кристаллизуется, Отфильтрованный продукт перекрксталлизовываютиз гексанола, Выход 8 г; т.пл . 247 и а о СП р я м е р 2, б-(о-фторфенил)-8 хлорБ-Я-триазоло 43-а)-пириДО,3-Г)-11,41-дяазепян,25 г б-(о-фторфенял)-8-хлорН-Я-ур 11 азоло(3-а)-пяридо,3-Т) -- 1,4)-диазепин-окиси смешивают с300 мл диоксана. При 40 С каплямидобавляют РСР. я В течение 1 ч нагреьа 1 от в Обратном потоке. После охлаждения Отфильтрованный прОдукт реак-.ция (соль БСР ) растворяют в мета.1 оле:При смешивания с водным аммиаком ос"11 ование Вырясталлкзовь 1 цают я перекрист .ллиэовьтва 1 от кз метанола В присутствия угля т.пл: 198 200 С) Выход 7 у 5 гП р и м е р 3, б-Фенял-хлорН-Я-таяазоло-(4,3-а -пирядо,3-Г 1 -в 1 4)-диазепин.Получают аналог 1.чно примеру 2 из25 г б-фенил-хлорН-Я-тряазоло 4, 3- а) -пярядо( 3-г) - 11,4) -диазеп 1 н 5 Окиси и 20 м 11 Р(Я в 0 О млдяоксана, После Охлаждения (щелочное воздействие) фазу диоксана отде=ляют. Сгущают и остаток смешивают с1 етанолом причем происходят крясталлизаци 11, а затем перекристаллизация3 метанола в прясутстВяи угля 1т . пл. 1 80-.18 2"С; выход 5, б г,П о и м е р 4, б-Фенил-метялмер 1(а 11 тсН-Я-тряаэоло,3.а)-пяридо 3-Г). - ,1,4) -диазепин.Получают аналогично примеру 3 из13 г б,фенял - 8;метилмеркапто - 4 Н-Я -;-=оц 5 гПя , е р 5, 1-Сксо-б - (о-хлор 1 енял-хлор,2-дягядроН-Я-Уряазоло,3"а) -пяридо,3-Е) - 1,4) -в ,цяазепин33 г 1-ок(со-б-(О-хлорфенил) -8(.л-р. 1 2 Д 1.;гицро 4 Н- Я-тряазот 1( 4,3-а)-.в ,.Ирядо,3-1) - 1,4) -диазепя(1 аокиси гидряруют В,150 млметилфармамяда гря добавлении 15 госкдлетно;о ;.ягеля при б 0-70 С я0 ти После О)тсас 1 ван 1 я (атапизатора раст.ср сгуЩаюг до 100 мл, затем Д(1 баВЛЯИТ ВОДУ ДО пом 1 у"1 нениЯ-:Осле чего выкристаллязовывают требче 1 уи(1 продукт реакции, Проводятпе:екристалпезацию яз спиртар а, зате 1 я ир Уксусного ЗФ,1 ра.-бен зина Цы-ход 8 г т пл 222-оо 4 СоП р и;", е р б, 1-Оксо-метил-б-диазепин-окиси смешивают с 330 млхлороформа. Затем каплями добавляют35 мл фосфортрихлорида и затем в течение 4 ч кипятят при перемешиваниив обратном потоке, После охлажденияраствор два раза встряхивают с ледяной водой, а затем два раза с 5-нымраствором едкого натра. Слой хлоро"форма сушат сульфатом натрия и испаряют досуха. Остаток перекристаллизовывают из диоксана-эфира. Выход10,5 г) т.пл. 200-202 С,П р и м е р 7, 1-Оксо-б-Фенил-)лор,2-дигидроН-Я-триаэоло - 4,3-а-пиридо,3-Е) - 1,4)-диазепин.33 г 1-оксо-б-фенил-хлор,2-дигидроН-Я-триаэоло,3-а-пири(до,3-Г) - 1,4-диаэепин-окисигидрируют с 15 г скелетного никеля в450 мл диметилформамида при 50 атии 60-70 С. После отсасывания катализатора раствор сгущают до 100 мл, затем добавляют воду до помутнения после чего выкристаллизовывают продуктреакции, Производят многократную перекристаллизацию из этанола, Выход15 г; т. пл, 222-224 О С.П р и м е р 8. 1-Оксо-цианметил-б-(о-хлорфенил)-8-хлор,2-дигидроИ-Я-уриазоло,3-а)-пиридо"- 2,3-Х) - 1,4-диазепин.Получают аналогично примеру 6 приприменении 21,5 г 1-оксо-цианметил-б-(о-хлорфенил)-8-хлор,2-ди,гидроН-Б-уриазоло,3-а-пиридо,3-й) - 1,4)-диаэепин-окиси,Продукт реакции перекристаллизовывают из метанола. Выход 8 г)т,пл, 198-200 С,П р и м е р 9, 1-Оксо-аллил-(о-хлорфенил) -8-хлор, 2-дигищзоН-Я"уриаэоло,3-а)-пиридо,3-й)-1,4-диазепин.Получают аналогично примеру б приприменении 21,5 г 1-оксо-аллилв (о-хлорфенил) -8-хлор,2-дигидроН-Я-уриазоло,3-а-пиридо, 3-т)-1,4-диазепин-окиси. Продукт реакции перекристаллиэовывают из метанола. Выход 7 г; т,пл, 142-144 С,П р и м е р 10, 1-Оксо-метоксиметил-(о-хлорфенил) -8-хлор,2-дигидроН-Я-триаэоло,3-а-пиридо,3-Г - 1,4)-диаэепин.Получают аналогично примеру 6 приприменении 21,5 г 1-оксо-метоксиметил-б-(о-хлорфенил)-8-1,2-дигидроН-Б-уриаэоло,3-а)-пиридо,3-Г - 1,4)-диаэепин-окиси,Продукт реакции для очистки растворяют в горячем этаноле и подкиспяют этанольной соляной кислотой.При охлажгении гидрохлорид продукта реакции выкристаллизовывается, Егорастворяют при 20 С в диметилсульфоксиде и к раствору перед начинающейся кристаллизацией добавляют водный"Н , В течение еще 1 ч перемешивают,паЕле этого проводят отсасыванке ипроььт:ку водой. Выход б г: т.пл, 180 82 ОП р и м е р 11, 1-Оксоацетонил 6.:(о-хлорфенил)-8-хлор,2-дигкдроН-Б-триаэоло,3-а)-пиридо,3-Г 1-1,4-диаэепин,Получают аналогично примеру б пркпр:мененик 23 г 1-оксо-ацетонил- о-хлорфенил) -8-хлор,2-дигидроН- Б-триазоло, 3-а) -пиридо, 3 - Г) - 1,4-дказепин-окиси, Продуктреакции перекристаллизовывают из метанола. Выход 10 г; т.пл. 178-180 С.П р и м е р 12. 1-Оксо-(-диметиламиноэтил) -б-(о-хлорфенил) -8-хлор,2-дигидроН-Я-триаэоло,3-а)-пкридо,3 - Г) - 1,4-диазепин,Получают аналогично примеру б при применении 24 г 1-оксо-(3-диметиламиноэтил)-6-(о-хлорфенил)-8-хлор - 1,2-дигкдрсН-Я-уриазоло,3-а) - -пиридо,3-;) - 1,4-диазепина.Продукт реакции растворяют в небольшом количестве метанола, добавляют этанольный раствор НС 6 до кислой реакции, после чего добавляют эфир до помутнения. Затем выкристаллкзовывают гкдрохлорид, Выход 9 г1 8 О-П р и м е р 13, 1-Метилмеркапто- -6-(о-хло ФО"чч -8-хлорН-О-тГ чаэс- о,3-о) - ",.:идогЗ-Й - 1,4 - -диазепинПолучаю аналогично примеру 1 при применении 12 г 1-метилмеркапто-б"(о-хлорфенил)-8-хлорН-Я-триазоло - 4,-а-чкоидс-,3-Г - 1 4,-дчазе - пин-окиси. Вещество перекрксталлиэовывают из метанола/воды. Выход 7 г; т,пл, 230 в 2 С,П р е р 14. 1-Этокск-б-(о-хлорфенк. в .)-8-хлорН-Б-триазоло - 4,3-а-пиридо,3-й) - 1,4)-диазеПолучают аналогично примеру 1 при применении 11,5 г 1-зтокси-б-(о-хлорфенил)-8-хллор"4 Н-Б-триазсло,3-а- -пкридо,3-, й - 1,4-диазепин-окиси, Вещество перекристаллиэовывают кэ метанолауводы. Выход 5 Г т,пл. 202-204 С.П р и и е р 15, 1-Бромметил-б-(е-хлорфенкл)-8-хлорН-Я-триазолов.,4,3-а,-пиридо,3 - Е - 1,4-диаэепчнПолучают аналогично примеру 1 при применении 14 г 1-бромметилв (о-хлорфенил)-8-хлорН-Б-трказоло - 4, 3-а) -пиркдо,3 в- 1,4) -диазепин-окиси, Вещество перекристаллизовывают из метанола. Выход 9 г; т.пл, 235-240 С.СНнрЕ0В) Формула изобретения 40 Составитель Г. Конноваьная 1 ехпедС. Мигай Корректор А, ВласенкТираж 512 ПодписноеПИ Государственного комитета СССРо делам изобретений и открытийМосква ЖРаушская наб.атент, г, Ужгород, ул, Проектная,4 Редактор Т Заказ 4359 Загреб3ЦН р д. 45 113035 ПППФили 7 6761П р и м е р 16, б-(о-ХлорФенил)- -8-хлорН-Я-триазоло,3-а-пиридо,3-й,4-диаэепин. (Восстановление И-оксида диметилсульФоксидом) .90 г б-(о-хлорФенил)-8-хлорН-Я-триазоло,3-а-пиридо-Г -1,4-диаэепин-оксида в тепле растворяют в 800 мл диметилсульФоксида и при перемешивании нагреваютодо 130-140 С. Затем смесь при этой температуре нагревают при перемеши- )О ваниннесколько часов (5-.8 ч), причем ход реакции через определенные промежутки времени контролируют с помощью хроматограФии в тонком слое. Как только хроматограФия показывает, что большая часть Ы-оксида исчезла (в,промежуток времени от 5 до 8 ч), реакционную смесь выливают в 2 л во- ДЫ и после короткого стояния выпавшийпродукт отбрасывают. Полученный 20 продукт растворяют в ацетоне и после отФильтровывания от нерастворимых остатков, осаждают гидрохлорид б н, изопропанольной соляной кислотой, Затем этот гидрохлорид растворяют в 200 мл диметилсульфоксида и добавкой 50 мл концентрированного водного амМиака выделяют основание, которое после добавки воды до начинающегося поМутнения выкристаллизовывают. Полученный конечный продукт перекристаллиэовывается иэ гексанола. Выход 20 г; т,пл. 247-248 С. Способ получения 6-Фенил-триаэоло,3-а -пиридо,3-Г - 1,4 -диазепинов общей Формулы 1 где й - водород, галоид или С -С -4-алкилмеркаптогруппай - водород или С -С -алкилД,группа;В э - водород или галоидструктурная часть А - В - группа-СО-ВВ -С(яВ ) =И-, -С(Оя) =Ы-илив СН=М в .р Где В 4- ВОДОРОДУ С С ал2кенилгруппа, С-С 6-кетоалкилгруппа,С -С -цианоалкилгруппа, С(-С -алкилгруппа или С-С -алкилгруппа, кото 6рая дополнительно содержит С -С 4 -алкоксигруппу или диалкиламиногруппу состатками алкила из 1-4 атомов Ск- водород. или С, С алкилгруппакб - водород, С-С -алкилгруппа илиС -С -галоидалкилгруппа, причем Вне может быть алкилгруппой в томслучае, если В- хлор, й 2 - водород и В з - водород или галоид,или их солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей Формулы 11 где В В, Н 3 и гРуппы А - В имевтукаэанные значения,восстанавливают в растворителе илисуспендирующем средстве водородомв присутствии металлического катали"затора гидрирования при 50-100 С идавлении 50 ати или треххлористымФосФором при 50-100 С, или диметилсульФоксидом при 100-150 С с последующим выделением целевого продуктав свободном состоянии или в виде со"ли вИсточники инФормации, принятые вовнимание при экспертизе1. Патент Бельгии 9 792541,кл, С 07 й/А 61 К, 1973