Способ получения винкамина

ОП ИСАНИЕ ,ИЗОБРЕТЕНИЯК П Союз Советских Сот 4 иалистических Республик(33) Бельг ввтяврятэвяяяя яеюятвВеэетв Мяяэетреэ ВСЙРяе,двявя яэвервтвяяяя етярятяя) Автор иэобрете ИностранеЖан Леви(франция) остранная фирмам Шимик Сосьете Аноним(Бельгия) 71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКАМИНАтение относится к усовернному способу получения алинкамина, обладающего ценацевтическими свойствами. ющийся в конденс лы Т с 4-этиллатом ТТ 1 ; на пе промежуточные э эпимеры Я 4 и амы кислотыа на, заключамина формудиметилпим,ях получаютамов Я а,1точные лак звестен способ получения зинками0- СНЭ УюХ= 07 к Иах- Г-СнзРифа х=н т Сн Н Н Изобршенствовкалоидаными фар Юх- орг-Сн,1чЬх = орс=нт 1 Ьх= Ф СнеУИЬХ-Н;,С- С 11,ции трип -формилвых стад иры. лак- ромежуи Я 3588922 ООС И/С,1 Ч,Р(О,СНа т обычно в среН,СОЕ 4ном давлении, 6 Н .азом .,(-) -винк"14 15-таберЧЧР40торой стадии Полученную таким катЫлитиче де этанола а полученн адифформин сонин форму ки гидрирупри нормалй таким обили дегидрлы ) на разом см ра бдел ной т выдел яютавляе45 о о меостме о имокистОНООСК1 У ООСИ 1 ВПолучение лактамовых кислот Я а и Я 6. осуществляют щелочным гидролиэом водным раствором бикарбоната натрия. Обработка эФиров Ч а и Ч 8 пентасульфидом фосфора приводит к образованию тиолактамовых эФиров Ч а и Я 4 . Обессеривание соединенййЯа и Ч 3 проводят с помощью никеля Ренея, что приводит к.получению аминоэфиров формулы Ч 1 а и Ч а последующее окисление выделенного О эфира Я з с помощью-нитрозодиметиланилина и трифенилметил- Ма, сопровождающееся обработкой кислотой, приводит к получению д -винкаминаи эпивинкамина 1). Выход винк амина составляет не более 15%.Недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта и многостадийность процесса.Для упрощения процесса получения и 20 увеличения выхода целевого продукта по изобретению рекомендуется способ получения (-) винкамина из таберсонина, который может быть получен из зерен ЧоасапДо. ЯбНа первой стадии таберсонин формулы ). обрабатывают эквимолекулярным ко чеством перкислоты в течение 5 ч комнатной температуре предпочтит в атмосфере азота, в защищенном света месте, в растворителе, не с шивающимся с водой - бензоле, пр эфире, тетрахлорметане, хлорофор и получают (-) - К -оксивинкадифф мин формулы щ , выход которого тавляет около 90.На третьей стадии (-)- М,-окси адифформин вновь обрабатывают эк лекулярным количеством той же пе лоты в течение,1-5 дней при комн ной температуре. при этом выход (-)-дегидро,2-карбометокси-гидрокси-оксиаспилоспермидина составляет 80.На второй и третьей стадии можно применять такую перкислоту, как и -нитровадбензойную кислоту,Соединение Ц получают обработкой винкадифформина 1 эквивалентным количеством перкислоты и получают сначала соединение Т 1 , которое затем превращают в соединение 6 путем добавления еще одного эквимолекулярного количества перкислоты. Возможно также превращение соединения Ц в соединение Ч с помощью двух эквивалентов перкислоты через образование промежуточного соединения Н , которое не выделяют.На четвертой стадии процесса промежуточный продукт Ч превращают в смесь винкамина Ч , эпи-винкамина Я и аповинкамийа ЧЯ посредством введения эквимолекулярного количества трифенилфосфина в среде уксусной кислоты при температуре кипения реакционной массы етодами хроматографии италлизации. Целевой продизвестным методом, выхо70,П р и м е р 1. Получение (-)-винкадифформина Й из таберсонина 1 .Непрерывно перемешиваемую,суспензию 200 г окиси платины Адамса в 10 л метанола насыщают водородом в течение 1 ч при комнатной температуре и нормальном давлении; затем при переме шивании быстро приливают раствор 1 кг основного таберсонина в 10 л метанола Теоретическое количество водорода абсорбируется в течение 6 ч. Затем катализатор отфильтровывают над кизельгуром и после сухой перегонки из филь рата получают 985 г производного, Я в виде почти прозрачного лака, который при кристаллизации из смеси метанола и эфиру дает (-)-винкадифформин, Т.пл. 96 С,ЩПд(этанол).П р и м е р 2. Получение (-) - 4Раствор 1410 г (-) - 11 -оксивинк,адифформина 1 Ц и 800 г и -нитронадбензойной кислоты в 200 л сухогобензола выдерживают в атмосфере азотав защищенном от света месте в течение четырех дней. Хроматографическийанализ на пластине с тонким слоем,осуществляемый при отборе проб, по.казывает полное исчезновение голубогопятна, которое дает (-) - Я -оксивинкадифформин с реактивом на основе аммиачного сульфата церия и его заменудругим продуктом, который не обнаруживается с укаэанным реактивом, нокоторый дает коричневое пятно с реактивом Драгендорфа,Затем реакционную смесь обрабатывают так же, как в предыдущем опытеи получают густое масло весом 1 320 г(выход 89), иэ которого после кристаллизации из смеси метиленхлорида иэфи)за получают продукт 1 Ч . Т.пл,. 178180 С (с разложением).П р и м е р 4, Получение (-)-дегндро,2,-карбометокси-гидрокси- й -оксиаспидоспермидина из (-)- -винкадифформина. Раствор 1 360 г(-)-винкадифформина 11 и 1 700 гй. -нитронадбензольнойкислоты в 200 л 45 .сухого бензола выдерживают в течение5 дней в атмосфере азота в защищенном от света месте, При дальнейшейобработке реакционной. смеси по примерам предыдущих опытов получают 1 250 гпроизводного продукта Я , Выход 84.Та же реакция, проведенная в сухом метиленхлориде вместо бензола, позволяет получить тот же производный продуктс выходом 80. 55П р и м е р 5. Получение винкаминаЧ , эпи-винкамина ч( и аповинкамина Чп из 8 перегруппировкой.Раствор 1 110 г 1 Ч и 780 г трифенилфосфина в 100 л чистой уксуснойкислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смеразбавляют таким же объемом воды сольдом, промывают 50 л бензола и получают 820 г трифенилфосфиноксида, Затем раствор подщелачивают бикарбоФормула изобретения Н подвергаютнию в средемальном давлаторовивинкадиберсонин аталитическому г низшего алканола ении в присутств полученный таким формин или дегид формулы 11 дрировапри нори катаобраэомо"14,1560 лиэподвергают обработке зквимолекулярным количеством перкислоты в среде не смешивающегося с водой органического растворителя и получают (-.) - 11 -окси 86 винкадифформин формулы Б Раствор 1 кг 300 г (-)-винкадифформина и 800 г а -нитронапбензойной кислоты в 200 л сухого бензола выдерживают в атмосфере азота в защищенном от света месте. Затем его промывают раствором бикарбоната натрия и водой; После высушивания бензольного раствора и отгонки растворителя получают 1,380 кг густого масла (выход 90), после кристаллизации которого из смеси метиленхлорида и эфира получают (-) - М -оксивинкадифформин В . Т.пл.160 С.П р и м е р 3, Получение (-)-1,2- -дегидрокарбометокси-гидрокси- -оксиаспидоспермидина 1 Ч из (-) - й -оксивинкадифформина 1 П . натом натрия и два раза экстрагируют50 л метиленхлорида. Из промытых водой и высушенных метиленхлоридныхрастворов, после перегонки получаютмаслянистый остаток весом 950 г (вы ход 86). Тонкослойная хроматографияс применением реактива Драгендорфапоказывает наличие в масляном остатке трех компонентов, имеющих те жезначения ЯЯ , что и аповинкамин, 10 винкамин и эпи-винкамин в порядкепонижения. Маслянистый остаток, растворенный в 10 л бензола, хроматографируют на колонке с 30 кг алюминия.При последовательном элюировании бен эолом, смесью бензола И эфира (20)и чистым эфиром получают три фракции,после кристаллизации которых из аце. -тона получают три чистых продукта.По их физическим постоянным (тем пература плавления,(Й.) 13, УФ-, ИК-,и масс-спектры) устанавливают получение 120 ч аповинкамина Чй , 330 гвинкамина Я и 150 г зпи-винкаминаЯ, Та же реакция с .соединением Яи трифенилфосфином, проведенная в уксусной кислоте в тех же пропорциях,но при комнатной температуре в течение 12 ч дает выход сырого продукта85, содержащего только следы аповинкамина и состоящего в основном из3 вес.ч. винкамина Ч и 1 вес.ч. эпи-винкамийа Ч 1 35 Способ получения винкамина, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса и увеличения выхода, таберсонин Формулы 1588922 н,Соотг1 Г Н ОНЧ 1 яют природный в 20 п.1, отличаючто в качестве катал вания применяют РЦ подвекулярв средуре кают пр которыэквимолфосфинтемпери полу ействию с м трифен слоты пр иной масформации, прспертизе:ША М 3454583,нятые кп.26 ы Составитель Н.федосееваА.Алатырев Ко екто С.ШекмаР акто Л.Емельянова ТехФ Подписноеета Министровоткрытийнаб. . 4 5 Тираж 559 нного комитета С елам изобретений ва ЖРа ск Заказ 192/720 ЦНИИПИ Гос СССР дарствпо д 5 Мо 11303 скилиал ППП ффПатентф, г. Ужгород, Ул. Проектна Экоторый превращают обработкой эквимолекулярным количеством перкислотыв (-)-дегидро,2-карбометокси- -гидрокси- Й -оксиаспидоспермидин формулы Щ 400 бНзгают взаимод ым количеств е уксусной ки пения реакциоэтом смесь на и , 16-эпнвинкамина Ж н аповинкамина Я из которой выделамин 9,2. Способ пощ и й с я темзаторов гидрирР 1/с ., РсЦю .Источники инвнимание при эк1, Патент С294.31969.