Способ получения сульфоксидов

А Н И Е ии 552024ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических республик(33) Великобри тани ри орите еаудзрстаеааый аамвтетФоавта ВЬаазтрзв ССРаа дззан азааратаахаа еткрнтай(088,8) 03,77, Бюллетень 11 5) Дата опубликования описания 18,10 2) Автор нзобретени рдж ра Велико брита остранная фирмазнд Френч лабораториз Лимитед" (Великобритания)) Заявнтел бс,нов анный сульфидов до су чу С связи 1 получить новые свойствами, чем действия. ниячастноститературе сое3х,б получения соединений ийся в том, чтосоединение ется рмулы 1, заключармулы 11 Г;где А, Х,Х, с обрабатываютннческой перкислченное прн этом сое и т имеют указанные значения окисляющим реагентом - орготой или периодатом, и полдинение формулы П 1 1 П, хнс(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЪФ эобретение относится к способу получе ых производных сульфоксидов, обладаняци иными фармакологическими свойствами,к способу получения неописанных в лн динений общей формулы 1где А образует с указанным атомом углерода 10нмидазольное, пнридиновое, тизэольное, изотиаэоль.ное, оксазольное, изоксазольное 1 пирззольное,триазольное, тиадиазолыюе, пиримидиновое, пира.знновое или пиридазиновое ядро;Х 1 и Х - одинаковые или различные и 1 Ьпредстзвляют собой водород, низший злкил с 1.4атомами углерода, трифторметил, гидроксил, гало.ген, аминогруппу; или Х 1 может вместе с.Хт идвумя атомами, входящими в состав раднкзла А,образовывать бензольное ядро; 201 с и т - целые числа 0-4 при условии, чтосумма к и П 1 равна 3 или 4;Е - кислород или сера;В - водороднизший алкил, ацил илидизлкиламиноалкил. на известных реакциях окисленйяльфоксидов и присоединения по) описываемый способ позволяетсоединения, облздающ ие лучшимиизвестные аналоги подобного552024 1 О 20 15 в) этот маслянистый продукт растворяют вэтаноле (250 мл), содержащем три капли воды, и к раствору добавляют метилизоцианат (5,1 г, 0,07 моля). Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и подвергают хроматографическому разделению иа тонкопленочном хроматографе с исаольэованием си ли к а ге левой пластины, элюируияцего раствора этнлацетат (метанол) гилрат окиси аммония в соотношении 5:1:1, Проявление осущеспзляют с использованием УФ-т 1 учей н йодоплатината калия, прн этом выявлено полное исчезновение амина и образование продукта (белое пятно первоначально розовато лн.ловое) . В результате хроматографнческой очистки с использованием силикагеяя и перекристаллизации из ацетонитрила и после окончательной перекрн таллизоеи иэ раствора метанол/ простой. эфир получают (5-метилимидазол.4.ил) .метил.2- -(1 ч -метилтиОуреидО- этилсульфокснд (7,1 г) с т.пл, 135-137 С. Аналитический. образец данного продукта после дзльнейшей перекристзллизации имеет т, пл, 139. 140 С.Найдено, %: С 41,39; Н 6,35; й 21,39.С 9 Н 1 ь М 408Вычислено,%: С 41,51; Н 6,19; й 21,52.П р и м е р 2, В результате обработки (5.метнлимидазол-ил) метиламиноэтилсульфоксида в соответствии со способом, описанным в примере 1 в, этилизотноцианатом, 2 (диметилами. но) - этилизотиоцианатом, 5. метилнэотиомочеви. ной, З.метилч- нитроизотиомочевиной, бензоил.изотиоцнанатом получают следующие соединения:(5. метилимидазол- ил) метил. 2 1 Й .2.1 -(пиметиламиио) . этилуреицр) зтнлсульфок снд; подвергают взаимодействию с соединениемформулы 1 ЧЯ, - М=С=Егде Я, и Е имеют указанные значения,с последующим выделением целевого продукта,Группа А образует с указанным атомом угле.рода преимущественно имидазольное, тиазольноеили пиридиновое ядро. Х, представляет собойпреимущественно водород, метил, бром, аминогруппу или гидроксил; Хз - преимущественноводород; к - 1-2; т - 2 или 3. Наиболее предпочтительными соединениями являются такие, в которых4 к равно 1 и 2 1 Е представляет собой преимущест.венно серу; Я, - метил.Амины формулы 11 могут быть получены поизвестному способу, исходя из соединения формулы Ч где А, ХХ И к имеют указанные значения;:,0представляет собой гидроксил, гзлоген или метоксил, Согласно способу, соединение формулы Чподвергают взаимодействию с аминомеркаптаномформулы ЧНВ (СН) ИН,где п имеет указанное значение. В случае, когда0 представляет собой галоген, реакция может протекать в сильнощелочных средах,юпрнмер в присутствии этоксица натрия илигилратз о 1 сиси натрия, Поскольку соединениеформулы Ч представляет собой первичный амин, твможет появиться необходимость защитить аминогруппу, нзлример, фталимидной группой, котораядалее может быть удалена пдсредством гидролиза вкислой среде или гидрогенолиза. Если Опредставляет собой гидроксил или галоген, реакциябудет протекать в кислой среде, например в присутствии галоидоводородной кислоты, такой как48%-нзя бромистоводородная, или в присутствииледяной уксусной кислоты. В случае, когда 0представляет собой метоксил, реакция также будетпротекать в присутствии 48%-ной бромистоводородной кислоты.П р и м е р 1. Получение (5.метилимида.зол- ил) метил.2- (11 -метилтиоуреидо). этил.сульфоксида,а) Раствор хлоргидратз 4-оксиметил.5- метилимидазолз (30 г) и хлоргндрата гексаметилентетрамина (23 г), в уксусной кислоте (200 мл) нагреваютс обратным холодильником в течение 10 час, Послеохлаждения раствора до 15.20 С выкристаллизо.вывается твердый продукт, который извлекают ипромывают изопропиловым спиртом, в результатечего получают дихлоргидрат 2(5-метилимидазол.4-ил) .метил 1 -тиоэтиламина (45,5 г) с т, пл.189 192 С; 1 25 30 35 40 45 50 55 60 б) дихлоргидрат 2. (5 метнлмидазол 4 нл).метил)- тиозтиламина (14,5 гб,06 мл) добавляютв виде двух порций к перемешанному рзстворуметапериодата натрия (13,5 г, 0,063 моля) в воде(126 мл), температура которого поддерживаетсяравной 2. 5 С, перемешивают при этой температурев течение 3 час и затем оставляют на ночь при 0 С.Твердый осадок отфильтровывают и промываютметанолом, и соединенные вместе фильтраты ипромывки (из которых осаждался твердый продукт, который был снова отфильтрован) подще.лачивают до достижения величины рН,равной 9.10,путем добавления карбоната калия (15 г) и выпаривают досуха при пониженном давлении при70 С с образованием азеотропной смеси с н про.пзнолом, В результате экстр акции остаточногонродукта изопропанолом и выпаривания отфильтрованных экстрактов получают сырой(5.метилимидаэол 4 ил) -метиламиноэтилсульфоксид в виде маслянистого продукта. Исследование с помощью ОК . спектра показачоналичие линии поглощения 80 при 1020 и1040 см ,(5.метилимидазол-ил) метил. (И-бензонлтиоуреидо) . этилсульфокснд. Щелочной гндролнз водным раствором гидрата окиси калия последнего сульфоксида приводит к образованию (5.метилимндазол.4-ил) .метил 2. тноуреидоэтилсульфоксида,П р и м е р 3. В результате протеканияхимических реакций, описанных в примере 1 б н в,указанных ниже соединений:2- (имидазол.нл).метил -тиоэтиламнн;2. (5.этилимидазол-ил) метил тиозтиламин;2- (5-изопропнлимидазол.ил) -метил -тиоэтил.амин;2- (5. бензилнмидазол. 4 ил) - метил - тйо.зтиламин;2- (5-бромндазол.4- ил) - метил) . тиоэтиламнн;2- (2.метилнмидазол 4-ил) - метил.1 - тиозтил.амин:2. (имилазол-ил)- метил- тиоэтиламин;2- (1,5 - диметилимидазол ил) . метил . тиоииламин;2- (1. метил- хлоримидазол. 2- нл) - метил.тноэтила мин;2- 3,1,2,4. триазол-ил)- метил - тноэтиламин,2 (пнразол-ил) .метил . тиоэгиламин;2. (пирид- ил).метил тиоэтиламин;2- (З-оксипнрид.ил) метил -тиоэтиламин;2. (пиридазин-З.ил) .метил тиоэтиламин;2- (5-амино 1,3,4-тиадназол.2-ил)-метил .тно.эп(лвмин;2- (5-трифторметилимидазол-ил) метил)-тыозтиламин;2. (пиримидин.2. ил) -метил -щоэтиламин;2- (ниразин.2-ил) -метил) .тиоэтиламин;2. (2-амннотиазол-ил)- метил . тиоэтил 2-(изотиазол. 3-ил) - метил . тиоэтиламнн;2- (4-бромизотназол-ил) .метил -тиоэтил.амин2- (З-аминопирид."-ил) .метил -тиоэтил.амин3- (имидазол.4-ил) -метил .тиопропиламин;2. (2. (имидазол.4 ил) -этил -тиоэтиламин;2. (бензимидазол-нл) . метил -тиозтиламий.лМогут быть получены следуюшйе сульфокснды:(бензимидазол-ил) -метил. (М-метилтио.уреидо)этилсульфоксид. 11 р и м е р 4. Надуксусную кислоту (100%) в 45. уксуснокислом растворе добавляют к перемешанной суспензии 2- (5-метилимидазол.4-ил). метилт -тноэтиламин дигидрохлорида (1,2 г) в уксусной кислоте (12 мл) . Через 5 мин перемешиваемую суспензию нагревают до 95 С в течение 5 мин с 50 образованием раствора, который затем оставляютстоять при 20 С на три дня. Твердое вещество осаждают, выделяют и перекристаллизовывают из зтанола с образованием (5-метилимидаэол-ил)" -метил. аминоэтилсульфоксида с т, пл.55 178-179 С. Реакция этого продукта с метилиэоцианатом,как это описано в примере 1 в, приводила к образованию (5-метилимидаэол-ил) .метил 2.