Способ получения 6-фторизоцитозина

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИ.ЦЕТИЛЬСТВУ(51) М. Кл,е С 07 Э 239/42 (/А 61 К 31/505 с присоедин ударственныи комитетеетв Министров СССРао делам изаоретенийи открытий Приоритет Опублнко но 25.02,77. Б ллетень7 ння 18.07.77 3) УДК 547.854.7.) Дата опубликования оп П. С 12) Авторы изобретен(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-фТО ИТОЗИНА як ус рш енст изоцито Изобретение относито му способу получениторый является пот фт иально зиолог полупрооизвод В орга получения фторпирим ческой химии известен -фторизоцитозина из 2 ина, кбторый включает способ4,6-тритри ста О амиЗаявитель Ленинградски чески активным соединением и дукт для синтеза пиримидиновь ных.,08,75 (21) 2161437/04ем заявкиов, Б.А. Ивин, Е,Г. Сочилин, В.Д, ЯковлеТ.А. Петрова и Л.Л. Малюгина дена Трудового Красного Знамени технологическийинститут им, Ленсовета избытком спиртового раствора аммиака(при ОоС; 1 час) с последующим разделением образующейся смеси изомерных соединений - 2-амино,6-дифторпиримидина (П) и 4- -амино, 6-дифторпиримидина ( Ш);взаимодействие 2-амино,6-дифторпири мидина (П ) с бензилатом натрия в безводном толуоле, приводящее к 2-амино-бензилокси-фторпиримидину (1 У);каталитическое гидрирование 1 У в присутствии РД С (см. схему 1)Схема ТНедостатками известногоспособа являелся то, что на первой стадии аминированиетрифторпиримидина протекает неселективно,,но преимушественно по положению 2, таккак содержание (11) в смеси составляетоколо 70%, Разделение изомеров (11) и (Шдробной кристаллизацией из различных растворителей, хроматографическим путем неудается, поэтому используют перегонку спаром, 2-аминоизомер (11), как наиболеелетучий, кристаллизуется в дистилляте, а4-аминоизомер (Ш) остается в кубе, приэтом значительная часть обоих соединенийгидролизуется в процессе перегонки. Выходчистых 11 и Ш не превышает 66 и 1070,со-ответственно.На стадии алкоксилирования 2-амино,6-дифторпирид - на (11) бенэилатом натрияв толуоле в основном образуется 2-амино-бензилокси- фторпиримидин (1 У), но. по данным хроматографии и элементарногоанализа побочно возникает заметное количество 2-амино,6-дибенэилоксипиримидина, трудноотделимого. от основного продукта кристаллизацией, Выход неочищенного1 У (в виде масла) составляет около 64%,Снятие бензильной защиты в 2-амино--бензилокси-фторпиримидине ( 1 У) путемкаталитического гидрирования в присутствии Рд /С также может сопровождаться побочными процессами гидрирования кратнойБ бсвязиС -С пиримидинового кольцаивосстано-вительным элимированием атома фтора в образующемся 6-фторизоцитоэине, Выход крис.таллиэованного 6-фторизоцитозина (1 У) втретьей стадии составляет 66%,В силу указанных причин выход 6-фториэоцитозина по известному методу составля.ет всего 28% в расчете на исходный трифторпири миди н.Целью изобретения является усовершенствование процесса получения 6-фторизоцитозина и повышение выхода целевого продукта,Поставленная цель достигается путемселективной замены атома фтора в положении 2 в 2,4,6-трифторпиримидине на аминогруппу, с последующим селективным гидролизом одного из атомов фтора в промежуточном продукте - 2-амино,6-дифторпиримидине.Описывается .усовершенствованный способ получения б-фторизоцитозина, заключающийся в том, что 2,4,6-трифторпиримидинобрабатывают насышенным эфирным раствором аммиака при температуре от -10 до,+25 оС, с последуюшим гидролизом проме 1жуточного 2-амино,6-дифторпиримидинаводной шелочью в присутствии органического растворителя при молярном соотношенииреагентов 1:2 при 70-100 С и выделением целевого продукта нейтрализацией раствора кислотой (см. схему 2)Схема 2 0 20Преимуществом усовершенствованного способа является то, что аминирование три 6 торпиримидина (1) в среде диэтилового эфира вместо этилового спирта позволяет добиться большей селективности замешения атома фтора в положении 2 и обеспечить 85% выход целевого 2-амино,6-дифторпи- римидина (11 ). При этом суммарный выход изомеров 11 и 111 составляет почти 100%, Соотношение изомеров 11 и Ш установле 9 нопо.,данным Уф-, ИК- и ЯМР - Р - спектроскопии и химическим путем. Изомер 11, имеющий. два. эквивалентных атома фтора,19 дает в спектре ЯМР- химический сдвиг С 4 Г и С Г в виде синглета при6=104 м.да у изомера И обнаруживаются два сигнала а томов фтора при д =11 6,6 м.д, и д =95,3 м, д. ( в диметилсульфоксиде; внутренний стандарт С -р ).УФ-спектры поглощения чистого изомера 11 характеризуется постоянным отношением значений максимумов поглощения при 225 и 265 нм, равным 4,92, в то время как у4 ф чистого изомера Й 1 оно составляет 2.Предлагаемый способ устраняет технические трудности, связанные с разделением изомеров 11 и 111, путем шелочного гидролиза смеси 11 и 111 до целевого -б-фторизоцитоэина, при этом легко .и полностью отделяется примесЬ побочного 6-фторцитозина. Выход 6-фторизоцитоэина после перекристаллизации из воды составляет в среднем 80%.При гидролизе соединения 11 в качестве 5. шелочей могут быть использованы гидроокиси и карбонаты шелочных металлов, а органических растворителей, например, ацетон, спирт, диоксан, которые смешиваются с водой. Высокая степень избирательности заме О ны только одного атома фтора в соединенииП на гидроксильную группу объясняетсятем, что атом фтора в положении 4 и 6 эквивалентны, а при щепочном гидролиэе одно-.го из них возникает соль 6-фторизоцитозина (анион) и происходит стабилизация непрореагировавшего атома фтора,Строение 6-фторизоцитоэина (У) доказано на основе аналитических и спектральныхданных (Уф-, ИК-, ЯМР-спектры), которыебыли тождественны истинному образцу целе 10вого продукта а также превращением в известный 2,6-диамино-оксипиримидин путем аминирования соединения 11 под давлением.Таким образом, настоящий способ поэволяет увеличить выход чистого 6-фторизоцитоэина почти в 2,5 раза, так как суммарный выход целевого продукта составляет 69%в расчете на исходный трифторпиримидин.Одновременно с этим упрощается техноло)гия производства б-фторизоцитоэина, сокращаются непроизводительные затраты сырьяи времени и устраняются опасности известного метода, связанные с употреблением металлического натрия, водородом, больших ко-Иличеств толуола, бензилового спирта, метанола, а также дефицитного палладиевого ка-.тализатора,Исходный 2,4,6-трифторпиримидин имеетследующие константы: т.кип, 98 о (760 мм); 3013 -1,4047, УФ-спектр (в метаноле)д 233 нм .( Яд Я 3,86);макс,Найдено, %: С 36,01; Н 0,69;Р 42,13;М,20,57,С НР М (134)Вычислено,%: С 35,8; Н 0,74; Р 42,5;Й 208, ЯМР- Р (внешний стандарт79СР СООН): С -Р - , (-) 35,2 м.д. С - Г40и С -Р - ; (-) 24,0 м,д. с соотношением интенсивностей 1:2.,1П р и м е р 1, 2-Амико,6 - дифторпиримидин (П) и 4-амино,6-дифторпиримидин (Ш).В трехгорлую колбу (0,25 л), снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой и холодильником с СаС 8 -трубкой2Эзаливают 70 мл абсолютного серного эфира,предварительно насыщенного М Н при ОоС.3Раствор аммиака в эфире охлаждают до -10 оСи при перемешивании прикапывают 11,2 г(0,083 мл) 2,4,6-трифторпиримидина с такой скоростью, чтобы температура реакцион-ной смеси была -5-10 оС. Смесь перемешивают 3 часа при ОоС, затем постепенно температуру доводят до комнатной и оставляютна ночь. На следующий день эфир полностьюупаривают под уменьшенным давлением, су) 6хой белый кристаллический остаток суспендируют в небольшом количестве ледяной во-ды, фильтруют, промывают минимальным количеством холодной воды и осадок высуши:вают в вакуум-эксикаторе над Р 0 до постоянного веса, Получают 10,8 г смеси П иШ (99%)с т.пл. 200-215 оС ,(с частичнойвозгонкой ),Найдено, %: С 36,49; Н 2,19; Р 29,01Й 31,98,4 3 2 3Вычислено,%: С 36,65; Н 2,31;Р 28,99;Й 32,05,Соотношение максимумов поглощения вУф-спектре продукта при 225 н 265 нмравно 4,1; что соответствует 85% содержанию 11 в указанной смеси, Отношение ин 1 фтегральных площадей пиков в ЯМР- Р спектрах смеси изомеров 11 и 111 равно 8,5::1,5 К =0,91 на силуфоле Од = 254 всистеме метанол-/этилацетат/-хлороформ(4:2:1); Р = 0,85 в системе этанол /вода (85:15) в тонком слое целлюлозы, т.е.изомеры не делятся,П р и м е р 2, 6-фториэоцитозин (У).В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, капельнойворонкой, засыпают 4 г (0,03 моля) смеси 2-амино,6-дифторпиримидина (П) и 4-аминоизомера (1 И) (см. пример 1), Приливают 100 мл ацетона и после попного растворения вещества прикапывают раствор 3,4 г(0,06 моля) гидроокиси калия в 100 млводы. Смесь нагревают при перемешиваниидо 85-90 оС и выдерживают при этой температуре до полного исчезновения на хроматограммах исходного продукта ( около 45 мин) .Лдетон отгоняют в вакууме и концент,рированный раствор ( с 30 мл) охлаждают, до ОоС, а затем нейтрализуютдо рН 6 солянойкислогой. После стояния на холоду бесцветныйосадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, эфиром и сушат ввакууме-эксикаторе над Р 0 . Получают3,15 г (80%) б-фторизоцитозина, бесцветные кристаллы с т.пп, 280 оС (разложение).Найдено, %: С 37,02; Н 3,01;Р 14,57;М 32,74.С НРЯ О.Вычислено,0/0 С 37,22; Н 3,12; Г 14,72;М 32,55, Я =0,68 на силуфоле О)М =254в системе метанол /хлористый метилен(4:1).Уф-спектр:1 н. НС 1 1 катион); Ямакс,222 нм (РД Я,З:92), Л270 н ( ЯдЯмакс,4,00; А 242 нм ( 30 Я 3,32); 1 н,КОН (анион); М 226 нм ( 8,о"Е 3,86)макс.847447 Составитель Т. АрхиповаРедактор Н, Джарагетти Техред М. Левицкая Корректор Б, Югас Заказ 777/88 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5(присоединение протона) О. Маточник отопыта по данным хроматографии содержит6-фторцитозин ( Я -0,13), который можновыделить, После отделения маточник быстИро нейтрализуют водным аммиаком, растворвыпаривают в вакууме при температуре невыше 35 оС до начала кристаллизации и оставляют в холодильнике. Холодную смесьфильтруют, осадок промывают минимальнымколичеством ледяной воды, эфиром и сушатв вакууме над Р 0Получают 0,250 г (74%) аммонийнойсоли б-фторцитозина, бесцветные кристаллыс т,разл. 280 оС. ИНайдено, %: 838,16; Р 12,89,С Н РЙ 0 (145,1)4 6Вычислено,%: М 38,6; Р 13,09;К 0,13 на силуфоле Щв системе метан/хлористый метилен (4:1); Уф-спектр соли(аниона); А 265 ( Ог Я 3,69), Соль: примакс.хранении разлагается с выделением 6-фторцитозина,Аналогичные результаты получены при применении 40-70%-ного водного этилового спирта в качестве среды для щелочного гидролиза соединения (11) в соединение (У). Формула изобретения Способ получения 6-фторизоцитозина включающий аминирование раствором аммиака 2, 4,6-трифторпиримидина, о т л и ч а ю щ и йс я тем что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 2,4,6-трифторпиримидин обрабатывают насыщенным эфирным раствором аммиака при температуре от 10 до +25 оС, с последующим гидролизом промежуточного 2-амино- -4,6-дифторпиримидина водной щелочью в присутствии органического растворителя прЦ молярном соотношении реагентов 1:2 при 70-100 оС и выделением целевого продукта нейтрализацией раствора кислотой.