5-фенил-7-тиофенилили 5, 6-дифенил7-п-толилсульфонил-6-окси 1, 3-диазаадамантаны, проявляющие иммунодепрессивную активность

Оп ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДВТВДЬСТВУ Союз СоветскихСоцналистицескихРеспубликГосударственный комете Совета Министров СССР пе делам изобретений и открытий(088.8) 5) дата опублико знецов, Л. И. Дуракова, И, Е. Ковалеи Б, В, Унковский кушев, А,(72) Автори изобретения ордена Трудового Красня о Знамени инсгической технологии им, М, В. Ломоносова осквовскитонкой хими) Заявитель 54) 5.А ЕНИЛ-ТИОФ ЕНИЛ-ИЛИ 5,6-ДИФ ЕНИЛ- и -ТОЛИЛСУЛЬФОНИЛ-ОКСИ, 3-ДИ АЗААДАМ АНТАНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИ Е ИМ МУНОДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЪ2производные извес т прессивной активнос роизводных сведений Адамантан и е однако об иммуно адамантана и егозобре тениа обшейти применагаемыйакции взапроизвод Бель адаманта могут наПредл весгной рествующихщих СО-гили фенил руппу, игия,В качестве исходных соединений используют 5-фенил-гиофенил- или 5,6-дифенил- И -толилсульфонил-б-оксо, 3-диазаадамантаны,Предлагаемый способ получения соединений, формулы (1) заключается в том, что 5-фенил-гиофенил- или 5,6-дифенил- й - голипсульфонил-б-оксо, 3-диазаадамангаи подвергают взаимодействию с алюмогидридомлития или фениллигием споследузощим выделе нием целевого продукта.Полученные соединения обладают иммунэдепрессивной активностью. еде О-Я-сн -а,-1 е соединения являются фармакогивными соединениями и цронодепрессивнчю активность,о огически а вляют имм(43) Опубликоваио 25 Изобретение относится к новым химичес ким соединениям, в частности к производным 6,-окси,3-диазаадамангана общей формулы 1 я - новые производные формулы(1 ), которые ение в медицине.способ основан на иэимодейсгвия соответных адамангана, содержа. - алюмогидридом лития3Фармакологическую активность соединений устанавливают в результате экспериментов на растворах 5-фенил- и -толилсульфонил- -окси,3-диазаадамантана (номер госрегистрации 267875), 5-фенил-фенилтио- -6,-окси, 3-диазаадамантана (номер госрегистрации 267975) в системе "Твин"-спирт- -дистиллированная вода (1:4:15).Биологическую активность указанных ве ществ определяют по их способности влиять О на антителообраэование у животных, Эксперименты проводят на мышах-тетрагибридах самцах весом 18-20 г, Их иммунизируют внутрибрюшинным введением 0,5 мл 5%-ной взвеси эритроцитов барана (эталонный ан б тиген). На пятый день после иньекции анти- гена мышей забивают. От каждой мыши в отдельную пробирку собирают кровь, в сыворотке которой в дальнейшемобщепринятым методом на микротитраторе Такачиф опре деляют титры гемолизинов и гемаглютининов, т. е. антител с лизирующими и агглютинирующими свойствами. Испытуемые вещества вводят мышам внутрибрюшинно в дозах 0,5; 5,0 и 50,0 мг/кг веса три раза: 25 эа три дня до иммунизации (условное обоз 4начение дня), за 2 дня до иммунизации) эа 1 день до иммунизации (-1), В качестве растворителя используют "Твин.спирт: дис тиллированнуюводу (1:4:15), Контрольным мышам по аналогичной схеме вводят соответствующее количество растворителн. Результаты опытов приведены в таблице. Титры антител выражены в виде - л разведения сывороткиьгкрови, взятой в соотношении 1:10 с физиологическим раствором, Для оценки иммуно тронной активности рассчитывают супрессивный индекс, (СИ) - показатель, которым широко . пользуются за рубежом,при скрининге. Показатель СИ представляет собой отношение средних титров антител, выражен ных в виде логарифма, в опыте к средним титрам антител в контроле. Величина СИ, меньшая 0,7, свидетельствует о достоверной разнице в отношении контроля. Результаты проведенных акспериментов приведены в таблице. Обследованные новые соединения способны снижать титры антител у животных. При этом никаких признаков токсичности во всех применяемых дозах не было обнаружено.(Ооо 1 О 0)Ф о о" о ю ооЛ 1 О1 1 тщ г 1 уЧ оОО око К(О Ю (О о о" о"О тЧ (Ч 1 1 Ю о" ИЮЖ ооо с Щ оо оооо со ч О 1 1 1 аоО ойдо Щ536673 Подученные соединения оказывают своенммунодепрессивное действие в весьманизких дозах, существенно меньших, чемтоксические.П р и м е р 1. 5-фенип-и-топилсупьфонил 6;окси, З-дивзаадамантан,(иомер.госрегистрацни 267875),, К суснензии 2 г влюмогидрида питияв 50 мп безводного диоксана при переме. шиванни в течение 30 мин по каплям прибавляют раствор 3,82 г 5-Фенил 7- И -топипсупьфонил-б-оксо, 3-диаэаадвмантвнав 50 мл безводного диоксанв после чего реакционную смесь перемешивают 6 чпри комнатной температуре, охлаждаютледяной водой и гидролизуют прибавлением15 мл воды. Жидкую фазу декантацией отделяют от выделившегося осадка, осадок экстрагируют горячим хлороформом ( 3 х 20 мл)и отфильтровывают, фильтрат объединяют сжидкой фазой. После высушивания безводнымсульфатом магния растворитель отгоняютна роторном испаритепе, а кристаллическийосадок перекристаплизовывают, Получают,2,0 г (52,0%) 5-фенип- и-топипсульфо- экнип-б-окси,3-диаэвадамвнтана, т. пл.260-261 С (из смеси метилового спиртаои хлороформа).Найдено,%: С 65,60; Н 634;Й 7,12,б 8,18.30снн, аз Вычислено,%: С 65,62; Н 626;Я 7,28;В 8,34,ИК-спектр ( 1 ), см: 3610 (ОНсвоб,), 3520(ОН связ,).П р и м е р 2, 5-феннл-фениптио-окси-днвзаадамантвн (номер госрегнстрации 268575),Получают из 5 фениленилтио, оксо, 3-днвзвадвмантана по методике, аналогичной предыдущей; выход 48,5%;т. пп, 186-187 С (из изопропиловогсспирта),В -) яз Составитель А. НестеренкоТехред О. Луговая Корректор С, Ямалов вктор Т, Звгребельна Тирвж квз 3383/6Ц НИ 1 11 И Подписно в Совета Министро тоний и открытий кая нвбд, 45 ми х:у да рс твен ногпо дела Москва Ж 3 нз. 303 аушс Филиал 1 П 1 "Патент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 Вычислено,%: С 71,34; Н5 9,47. ИК-спектр ( О ), см:36 40 (ОН своб,), 3540 (О П р и м е р 3, 56-Дифенил-и,-толилтио-б-окси, 3-диазвадамантан (номер госрегистрации 267975).К эфирному раствору феииллития, полученному из 1,6. г пития и 17,3 г бромбенэопа в 200 мп сухого эфира, прибавляют 3,5 г мелко измельченного 5-фенип- й толилтиооксо 1, З-диазаадамантайа,росла чего раствор 1 ипятят,. 4 ч в атмосфере азота, охлаждают до комнатной температуры и гидролизуют добавлением 30 мл воды, Выдепившиеся кристаллы фильтруют, промывают 100 мл горячей воды сушат и перекристаллиэовывают. Получают 1,9 г (49%) 5 6-дифенип- и -толиптио.,6-окси, 3-о -диазаадамантана, т, пг 191-192 С (из иэопропилового спирта).Найдено%: С 754; Н 633; й 723,С 27 най ОбаВы,числено,%: С ( 5,66; Н 6,59, К 7,48,ИК-спектр (), см: 3550, 3590 (ОН связ.). фо рмула нэобре тения 5-фенил-тиофеиил- ипи 5,6-дифенип- -7- 1 -топилсульфонил-б-окси, 3-диаэаадамантаны общей формулы 1 проявляющие иммунодепрессивную активность,