Способ получения сложных эфиров 1, 4 дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

(45) Дата опубликования описания 24.07,77(72) Авторы изобретения Иностранцы Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 1.4 - ДИГИЦРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ" КИСЛОГЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к получению новых производных 1,4 . дигидропиридинов, которые могутнайти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения сложных зфиров 1,4 дигидропиридинкарбоновой ; кислоты общей формулы В В ОН СОО-Х -У 1 О ООС т водород или неразветвленный илинасыщенный алифатическйй ради. ООС В Ю В 1 Нныи илн разве Х - нера кипеновый радигде В - водород или алкил с 1-3 атомами С;В 1. - алкил с 1 4 атомами С;В" - водород,апоид, низший алкил, низшая 20алкокси нитро-, аципамино-алкиламиноили аминогруппа,взаимодействием бензапьдегида, которьй может или жет кисбыть замешен омиаком. и кислоты, с ам ком эфира жир 25 Государственный комнтет Совета Мнннстров СССР оо делам нзеоретеннй н открытнй2Оцнако отсутствуют сведения о получении сложных эфиров 1,4 . дигидропиридинкарбоновой кислоты общей формулы где В означаразветвленный,кал,В 1 и В 4 коразличными, о торые могут быть одинаковыми илизначают водороц или неразветвлентвленньй алкильиьй радикал, етвленньй или разветвпенньй алили у пиридильныи радикагде Й и В означают водор1 икал, или вместе с атомомчленное кольцо, котороедругие гетсроатомытакие каМН или М . злкипьная группа радикал Чалкильный ра;образуют 5-7содержать ещепород, сера ипиВ 2 - арильный радикал, которьй может бытьзамещеК одним - тремя заместителями из группынитро, циан, азидо, алкил, алкокси, ацилокси, карбалкокси, амико, ациламино, алкиламино, диалкиламино, 80 п . алкил (пфО), фенил, трифторметили/или галоген, или бензильный, стирильный, а такжелоапкильньй или циклоалкенильный радикал,нафтильньй, хинолильный, изохинолильньй,пйридильный, пиримидильньй, тенильньй, фурильный или пиррильный радикал, который может,0быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеВз - неразветвленный или разветвленньй углеводородный радикал, неразветвленный или развет.вленный, насыщенньй или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, которьй может бытьзамешен одной или двумя гидроксильными группа.ми и/или в цепи прерван одним или двумя атомамикислорода, или радикал 0 - Хф- У, где ХР и У имеютуказанные для Х и У значения, :Ообладающих высокой биологической активностью,1,4 - Дигидропиридины формулы 1 получают,если 3 - дикарбонильнье соединения формулыВ 4 СО - СНз - СО - Вз П 25где Вз и В 4 имеют указанные значения, иенамины формулы1 ч н-ЙЧ -С = СН - СОО - Х - У30где В, В Хи У имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с альдегидамиформулн В 2 - СНО Югде Яз имеет указанные значения, 35в среде инертных органических растворителейпри 20-150 С,Вз - предпочттельно неразветвленньп или разветвленньй углеводородньй радикал с чис.ьлом атомов углерода до 4, неразветвленный 40илп разветвленньй, насьпцснньй или нен,:сь- щенный или циклический алкоксиоадикал счислом атомов углерода до б, которьй можетбыть замешен одной гидрок сильной группойи/или в цепи прерван одним атомом кислорода, или радикал О-Х - У, где Х и У илеютуказанные для Х и У значения,В 4 предпочтительно водород или неразветвленный или разветвленньй алкильный радикалс числом атомов углерода от 1 до 4, в особе н.ности алкильный радикал с 1-2 атомами углерода.Можно еще привести следующие 3 - дикарбонильные соединения (в качестве примеров): этиловый эфир формилуксусной кислоты, метиловый, 55этиловьй, пропидовый, изопропиловый, було.вый, а - или 13 - метоксиэтиловый, а - или Рпропоксиэтиловый й-ли 13 - оксиэтиловый, алп.ловый и пропаргиловый эфиры ацетоуксусной кис.доты, этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, 60 метиловьй эфир бутирилуксусной кислоты, этило. вый эфир изобутирилуксусной кислоты, фурфу. рилиловый эфир ацетоуксусной кислоты, тетрагидрофурфуриловьй эфир ацетоновой кислоты, пента. дион (2,4), гептадион . (3,5), нонадион . (4,6), 2,6 димепл . гептадион. (3,5), В формуле 9 В предпочтительно означает водород или неразвет. вленньй или разветвленный алкильный или алке. нильньй радикал с числом атомов углерод до 4, в особенности алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 3, В, предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленньй алкильньй радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкильный радикал с 1-2 атомами углерода, Х - предпочтительно неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал с числом атомов углерода от 1 до 4; У - предпочти. тельно й., Д- или у пир идиловый радикал или радикал й , где В и В 1 - водород или неразветвлейный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4 или вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7- членное кольцо, которое может содержать еше другой гетероатом, такой как О, 8, или ИН . или или й - алкильную группу (1-4 атома углерода) .В качестве примеров дя замешенных эфиров энаминокарбоновой кислоты можно назвать Р. М- -морфолин - этиловьй эфир 3 . аминокротоновой кислоты, у. пиридил . метиловый эфир 3 - аминокротоновой кислоты, а- пиридил. метиловьй эфирМ - лепламинокротоновой кислоты, Й,М метилпиперазин - изопропиловый эфир 3 - л 1 этиламинокротоновой кислоты, й - тиоморфолин .-цианбензальдсгид, 3 - хлор - 4- шан. бенэальдепд, 2., 3- или 4 - метилмеркаптобензальдегид 2 .метилмеркапто- ипробензальдегид, 2 - бутилмеркантобенэальдегид, 2., 3- или 4 метилсульфинилбензальдегид, 2-, 3- или 4 . метил.мульфонилбензальдегид этиловьй эфир бензальдсглд - " - карбоновой кислоты, изопропиловый эфир бензальдегид - 3 . карболовой кислоы, бутпловьй эфир бензальдегид . 4 - карбоновой кислоты, этиловьй эфир 3 - ни 1 робензальдегд - 4.-хинолин . 4 альдегид, изохинолин - 1 - альдегип, Вкачестве разбавителей могут быть применены водаи все инертные органические растворители, иэ кото.рых предпочтительно применяют спирты, такие какэтанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, такие как диоксан, дизтиловьй эфир, или ледянуюуксусную кислоту, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин.Обычно работают при 20 - 150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, :ДРеакцию можно проводить под нормальнымповышенным давлением. Обычно работают поднормальным давлением,При проведении предлагаемого способа реагенФгы применяют приблизительно в глолярных количествах. Амин или его соль целесообразно приме.няют с избытком 1.2 молей,П р и м е р, Раствор из 7,5 г 2 - юпробензальдегида, 7,2 г изопропилового эфира ацетоуксусиойкислоты и 9,6 г (й- пиридил) - метилового эфира 13.,т.пл, 175 С. Выход 62% от теоретического. Аналогично могут быть получены следующие соединения;3. (7- диметиламино) - пропиловый эфир. 5- -метиловый эфир 2,6 . диметил - 4. (2- иитрофенил) . 1,4 . дигидропиридин . 3,5 - дикарбоновой кислоты;3 - (Н,1 ч- метилпиперазин) - этиловый эфр - 5-,бутиловый эфир 2,6 диметил - 4 . (2 . 4 с-динитрофещзл) - 1,4 дигидропиридин . 3,5 -дикарбонов ой кислоты;ди . (рпириднл) . Метиловый эфир 1. метил. -2,6 - диэтил - 4 . (2,4- дитрифторметилфенил)- - 1,4 - дигидропиридин . 3,5 . дикарбонсвой кислоты;3 . (13 - тиоформолин) . этиловьй эфир 5- -этиповьй эфир 1,2,6 - трнэтил - 4. (Зф- нитро 6 ф. -хлорфенил) . 1,4. дигидропиридин. 3,5 дикарбоновой кислоты;ди . (13 - й пирролпдин) . этиловый эфир 1. -иэопропил. 2,6 - диэтил. 4. (3- фторфенил) . 1,4- дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;3 - 2 . (й - пирипил) . этиловьй эфир - 5- -этиловый эфир 1 - бусгил 2,6 диметил - 4- -(3,4,5 триметоксифеюгл) - 14 . дигидропиридин,5 - пикарбоновой кислоты;3 - (у м,ГЯ. Мстилпиперазин) - пропиловыйэфир . 5 метиловый эфир 2,6 - диметил - 4 - (2- -цианофенил) - 1,4 . пигидропиридин . 3,5 - дикар.боновой кислоты;3 - (й- пиридил) - мстиловьш эфир - 1,5 - (трст- бутиловый эфир 2.6 - диэтил - 4 - (44 - карбэтоксифеиил) - 1,4 дигидропирилин . 3,5 - ликарбо.НОВОЙ КИСЛОТЬ;3 (й - ииридил 1 - метиловьп 1 эфир 5 -этиловый эфир 2,6 в:.Остии. 4- (5- нитро - а -пиридил) - 1,4 дигид 11 сииригин . 3.5 - дикарбоно.Вай КИСЛОТЫ:3(3 Ь . Морфолин) . эгиловьй эфир . 5 . -этиловьй эфир 2,6 диэтил - 4 - (4 - трифторметилфенил) - 1.,4 - пчгидроп 1 рилин. 3,5 дикарб: нов ой кисл Оты.Формула изобретенияСпособ полу.снип сложных Жиров 1,4. дигидропирицинкарбднопОЙ кислоты ООшсЙ формълыБ; ИБ-,ОС ",100-Х-У13, 1 Б,где Й - водород или нерзэветвленньп илиразветвленнепй насышеи.ый иии ненасышенныи.Ифа пгчсский радикал;Б 1 и Й 4, котооыс м 01 ъ Оыть ОП 1 наковыьги илиразличными, О.:ача 1 ОТ водород или неразветвленный или разветвления:и алкильный; а.п:ка:Х - неразв=тпленьп 1 или разветвленный ал.киленовый радикал;У - й-, 5- или 7 - ииридильньп 1 радикал, илирадикал Ч:,где В и Б Означагст водород или алкильньп(радикал,или вместе с атомом азота Об 1 ааэуют 5-7-члениос кольцо, которое может содсрж: а 1 ешс другие ге. тероатомы, такие, как кислород, сера или МН- или М-алкильная груипа;515452 ИН-Яч -с = сн-с 00-х- у Составитель С. ДашкевичТехред Н. АндРейчУк Корректор И, Гокснч Редактор Н. Джарагетги Заказ 920/67 Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открьпий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 7Яз - арильный радикал, который может бытьзамещен одним - тремя заместителями из группынитро; циан, азидо, алкил, алкокси, ацилоКси,карбалкокси, амино, ациламино, алкиламино, диал.киламино, 80 п . алкил (о=0.2), фенин, трифторметил и/или галоген, или бензильный, стирильньй, атакже циклоалкильный или циклоалкенильный радикал, или нафтильный, хинолильный, иэохинолильный, пиридильный, пирамидильный, тенильный, фу.рильный или пиррильный радикал, который можетбыть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном;Вз - неразветвленнь й или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный или развет.вленный, насьпценный или ненасыщенный или цик.лический алкоксирадикал, который может бытьзамещен 1 или 2 гидроксильными группами и/или В,цепи прерван одним или двумя атомами кислорода,или радикал 0 - Х У, где Хи ф имеют указанныезначения,8или их солей, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что 1 з-дикарбонильные соединения формулыЯ 4-со-с 11, -со- Я, игде Яз и В 4 имеют указанные значения;и енамины формулы где Й В 1, Хи )( имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидами формулыЧ Й, сноде Й, имеет указанные значения,в среде инертных органических растворителей при 20 - 150 С с последующим выделением целе. вого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.