Способ получения 1, 4-дигидропиридинов или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУЯ 2708 Союз Советских Сациалистичесаих Республик(31) Р 2228363.2 (33) ФРГ Ьсударствениый комитетСовета Министров СССРао делам изобретенийи открытии 3) УДК 547.823,0(088,8) ь М 2 16 убликовано 30.04,76. Бюлле 5) Дата опубликования описания 02.02.77 72) Авторы изобретени ИностранцыБоссерт, Хорст Мейер и Вульф фатер (ФРГ) 71) Заявител остраццая фирм Байер АГ,4-ДИГИДРОПИРИДИНСОЛЕИ к области получедигидропиридцнов, нение в фармацевИзобретение относится ния новых производных 1,4 которые могут найти прим тической промышленности.Известен способ получ ридинов общей формулы 1 л-ж-в),в ения 1,4-дцгцдропа 00 00 й К;ий- 3 С;20 или алкил с 1 1 - 4 С;галоид, низ алкокси-, ни алкиламино 2 й алкил тро-, или ацил мино которыи моьдеги остатком ом. Однак я о получ формулы 1 жирнои ературе -дигцдэфира в лит нии 1,4пиридинов общеи е Й - водород К - алкцл с К" - водород,низшая амино-,группа,аимодействием б ет быть замещен ислоты, с аммиак сутствуют сведенводород, неразветвлецныи цлц разветвленный, насыщеццый илц ненасыщенный алифатцческий радикал;одинаковы цли различны и означают водород, неразветвленный или разветвленныйалкцльый радикал;одинаковы цли различны и означают церазветвленный цлп разветвленный углеводородный радивал, цли неразвет- ленный или разветвленный, или циклический алкокси- или алкенокси- радикал, который,может быть замещен одной или двумя гидроксильными группамц и/цли в цепи прерван одним цли двумя атомами кислорода. - кислород; сера или КН;В - радикал ССОК", где К" означает неразветвлецный илц разветвленный алкильныц радикал, цлирадикал где К" и К - водород или неразветвлеццая алкильная группа, или К" и К вместес атомом азота образуют гетероциклическое 10кольцо, которое может быть прервано ещеодним гетероатомом, танским как О, Я, цлигруппой КН или И - алкил;К, - водород, гидроксил или аляил;К - водород, или один или два одина,ковых или различных заместителя,взятого из группы алкил, алкоксц-,нитро, ациламино, алкцламицо,амино, нитрол или галоген;ю - 1 - 4, 20обладающих высокой биологической актив.но стью,Согласно изобретению 1,4-дигцдропцрцдц.пы общей формулы 1 получают взаимодействием дикарбонильных соединений формулы 11 К 4 - СО - СН - СО - К, 11 где К, и К 4 имеют указанные выше значения, и енаминов формулы 111 ЖН - КК, - С=СН - СОК,11 35 где К, К, и К, имеют указанные выше значения, с альдегидами формулы Ч А - (СНВ )пВ 40 СНО 45 где Кь К, А, В и и имеют указанные выше значения,Предлагаемый способ проводят в присут. ствии или без воды и (или) инертных органических растворителей, при температурах 20 - 150 С. В гкачестве примеров енамино-р-кетокарбонильных соединений можно назвать:552-амино-Л-пентенон, 3 - амцно-Л-гептенон, метиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, изолропцловый эфир р-аминокротоновой кислоты, бутиловый эфир р-амцнокро тоновой кислоты, а- или Р-метоксцэтцловый эфир р-аминокротоцовой кислоты, р-пропоксиэтиловый эфир Р-аминокротоновой кислоты, трет-бутиловый эфир р-амицокротоновой кислоты, циклогексиловый эфир Р-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир р-амицо-рэтцла,криловой кислоты,В фор,муле 11:К, предпочтительно означает водород илц церазветвлеццый цлц разветвленный алкильцый радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в частности алкильный радикал с од. цим до двух атомов углерода;К 4 - неразветвлецный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до 4, насыщенный или ненасыщенный, це разветвленный или разветвленный алкоксирадикал с числом атомов углерода до 8, который в цепи может быть прерван одной или двумя гидроксильными группами, предпочти-. тельно одной гидроксильной группой и (или) одним или двумя атомами кислорода, предпочтительно одним атомом кислорода,,В фо,рмуле 111:К предпочтительно означает водород или церазветвленный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числом атомов угглерода до 4, в частности до 3 атомов углерода;К, предпочтительно означает водород цли неразветвлецный или разветвленный алкильцый радикал с числом углерода от 1 до 4, в частности алкильный радикал с одним до двух атомов углерода;К церазветвленцый или разветвленный алкцльный радикал с числом атомов углеро да до 4, насьпценный или ненасыщенный, церазветвлечный или разветвленный алкоксцрадикал с числом атомов углерода до 8, который в пепи может быть прерван одной пли двумя гидрокспльнымп групнами, предпочтительно одной гидроксильной группой и(или) одним илц двумя атомами, кислорода, предпочтительно одним атомом кислорода,В формуле Ч:А предпочтительно означает кислород, серу или КН;В радикал СООК",где К" - алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в частности с одним илц двумя атомами углерода, или радикал;1 1.д ЧОгде К" ц К в водор или алкил с числом атома углерода от 1 до 4 или же вместе с атомом азота К" и К образуют гетероциклцческое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом, таким, как, например, О, 5, ХН или М-алкил с числом атомов углерода от 1 до 4;и предпочтительно означает 1, 4;К водород, алкил или алкеццл с числом атомов углерода до 4;К водород или один или два одинаковых55 60 или различных заместителя, взятого из группы алкил, алкокси, нитро, ациламино, нитрил, диалкиламино, амино или галоген (фтор, бром или хлор), причем алкильные или алкоксирадикалы содержат 1 - 4 атомов угле. рода.В качестве примеров для бензальдегидов можно назвать: этиловый эфир 2-, 3- или 4- формилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 3-метокси-формилфеноксиуксуеной кислоты, метиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфецоксиуксусной,кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфенокси-и-масляной кислоты, бутиловый эфир 2-нитро-формилфеноксиуксусной кислоты, 2- (у-диэтиламино-и-пропокси) - бензальдегид, 4- (у-дипропиламино+оксипропокси) -бензальдегид, метиловый эфир 3-формилфеноксипропионовой кислоты, 2-(метиламинопропиламино) - бензальдегцд, изопропиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиуксусной кислоты, пропиловый эфир 3-формилфеноксиуксусной кислоты, трет бутиловый эфир 4-формилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-метокси-формилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-формил- метоксифеноксиуксусной,кислоты, изопропиловый эфир 2-формил-изопропилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 3-нитро- форм илфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 2-формцл-хлорфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил,6-дихлорфеноксиуксусной,кислоты, аллиловый эфир 2-формил-нитрофеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-формил-бромфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил-аминофеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил-ацетаминофеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфенокси - к - пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизомасляной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизомасляной кислоты, пропиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизомасляной кислоты, этиловый эфир 3- метокси-формилфеноксиизомасляной кислоты, метцловый эфир 3-формил-нитрофеноксиизомасляой кислоты.В качестве разбавителя применяют воду и все инертные органические растворители. Предпочтительно применяют спирты этанол, метанол, изопропанолпростые эфиры - диоксан, диэтиловый эфир или ледяная уксусная кислотадиметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрцл цли пцридцн,Температуры реакций могут колебаться в широком диапазоне. Обычно работают при температуре в пределах приблизительно от 20 до 150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя,Реакции можно проводить как под нормальным, так и под повышенным давлением, Обычно работают под нормальным давлением. 10 15 20 25 зо 35 40 45 50 При проведении предлагаемого способа реагенты применяют ,примерно в молярном количестве.П р ц м е р 1. Метилизопропиловый эфир 2,6 дцметил - 4 - (2-этоксикарбонцлметоксцфенил) - 1,4 . дигидропиридин - 3,5-карбоновой кислоты.10,4 г этилового эфира 2-формилфецоксцухсусой кислоты, 6 г метилового эфира Д-аминокротоновой кислоты и 8 с,я цзопропилового эфира ацетоуксусной кислоты в 30 ся,пиридина в течение 7 час нагревают до .100 С, подают в ледяную воду, декантцруют водную фазу и поглощают простым эфиром, Затем раствор цз простого эфира промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия ц упаривают. Остается масло в 80%-ном выходе; ар" 1,5408.П р и м е р 2. Метцлизопропцловый эфир 2,6-диметил- (2 - этоксикарбонилметокси- метоксифенцл) - 1,4 - дцгидропцрцдцн - 3,5- карбоновой кислоты.После 20 час нагревания раствора из 12 г этилового эфира 2-формцл-метоксцфенокспуксусной кислоты, 5,8 г метилового эфира р.амцнокротоновой кислоты ц 7,2 г цзопропц. лового эфира ацетуксусноц кислоты в 40 слР этанола отсасывают с обратным холодильником и упарцвают в вакууме, Получают яркожелтое масло с 90%-ным выходом (и 4 рд 1,532).Такое же соединение получают путем нагревания раствора пз 12 г этилового эфира 2 - формил-метоксцфеноксиуксусой кислоты, 7,2 изопропилового эфира р-амцнокротоновой кислоты ц 5,8 г метцлового эфира ацетуксусой кислоты в 40 с.я этанола с обратным холодильником в течение 20 час.Аналогично могут быть получены следующие соединения.Диметцловый эфир 2,6-дцметцл.4- 3-нцтро- (у-изопропцлампно - р-оксцпроп-оксцфенцл - 1,4 дцгпдропцридпн - 3,5 - дцкарбоновой кцслоты;метилпропиловый эфир 2,6-диэтил-3,5- диметоксц 4 - (у - трет-бутцламцно-Д-оксцпроп-оксц) - фенил - 1,4 - дцгидропцридцн,5-дцкарбоновой кислоты;дпфурфуриловый эфир 1-бутцл - 2,6-дцметил-нцтро-ф-дцэтцламцноэтцл - 1 - меркапто) - фенил -1,4 - дцгцдропцрцдцн - 3,5- дцкарбоновой кислоты;дипропаргиловый эфир 1,2,6 - трцметцл- 2-бром- (у -,пропцламццобут- окси)- фенил,4 - дигцдропирцдцн - 3 5 - дцкарбоновой, кцслоты; 2,6-дцметил-3-метцл- (втор - бутоксикарбонилм-токси) - ф нцл - 3,5 - дцацето,4-дцгцдропирцдцн;этилметцловый эфир 1,2 - диметцл-этил- (3-3-хлор- (р - цзопропиламцно-а-оксиэт-окси)-фенцл,4-дпгидропцридцн - 3,5 - дцкарбоновой кислоты;где К" и Я - водород или неразветвленная или разветвленная алкильная группа, или К" и К вместе с атомом азота образуют гетероциклическое ,кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом, таким, как О, 5, или группой ХН или К-адкил; Форм ула изобретения-СН-Я 1 В К - водород, гидроксК 5 - водород или одивых или разливзятого из группнитро, ациламинононитрил или гали - 1 - 4,или их солей,тлич ающийся тем, чоединения формулы 11 а,ос сов И 4 о дикарбонильные неразветвленный или ный, насыщенный или ный алифатический где К -водород,разветвленненасыщенрадикал;одинаковы К 4 СО СН СО й или различны и озна И.К 4 где Р и Р имеют указанныеченияподвергают взаимодействиюнами формулы 111 выше зна с енами ХК - К=СН - СО где 1 с, К 1 и Кгчения, и с альд ные вышеы 1 Ч имеют указанегидами формулА-СНЕ 1 В кото- одной грулодним ода; А 4 слород, сера или МН;адикал СООТГ"; з, К, А, В и и имеют указанные выения, с последующим выделением це.родукта:в свободном виде или перео в соль. где Я ше знач 5 левого п водом егСоставитель С, ДашкевичРедактор Л, Герасимова Техред 3. Тараненко Корректор Н. А Изд. Я 1789 Тираж 575 И Государственного комитета Совета Министров С по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5ПодписноеР Тип. Харьк. фил, пред. Патент дибутиловый эфир 2,6-диметил- 3-изопропокси-(у-этиламино+оксипроп - 1-окси)- фенил 1-1,4 - дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой,кислоты. Способ получения 1,4 - дигидропиридиновобщей формулы 11 О чают водород, неразветвленный или разветвленный алкильный ра,дикал; одинаковы или различны и чают неразветвленный или р вленный углеводородный ра или неразветвленный или р вленный, или циклический кси- или алкеноксирадикал, рый может быть замещен или двумя гидроксильными пами и/или в цепи прерван или двумя атомами кислор где К" означает неразветвленный или развленный алкильный радикал или радикал ил или адкил;ч или два одинакочных заместителя, ы алкил, алкокси, , алкиламино, амиоген;