Способ получения сульфониламинопиримидинов

Оп ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАУЕНоУ Союз Советских Социалистицеских Республик(43) Опубликова Госудорстоеииыи комитет Сооотв 1 йииистрав СССР оо делам изооретеиий и открытий(45) Дата опубликования описания 15,07 72) Авторы :тобрет ностранцыРут Хеердт, Феликс Хельмут ШРуди Вейер) Заявитель Иностранная фирмБерингер Маннхайм"(ФРГ ФОНИЛАМИНОПИРИМИДИНОВ 5.4) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ния не вать цепь из 3.5 метиленовых групп, или их солеи,обладающих физиологической активностью.Известен способ получения соединений общей Изобретение относится к способу получписанных в литературе сульфониламиннов общей формулыВ ими формулы5А-ЯКД.-10-ХН фурильный остатокок ом В в- тиофени й алкилом где АзамещенньРОД 1Вгзаключающиимулы одо сил где Х - кислород или сера; В - хлор, метил.или метокеигруппа; В - насыщенная или ненасыщен. ная прямая илн разветвленная алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода; У - прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 1 3 углеродными атома. ми; В, - водород или вместе с радикалом У углеводородная цепь с 3 или 4 атомами углерода; В, - прямой или разветвленный алкил., цикло. гексил, циклогексилалкил, алкокси-, алкокснал. кил., алкоксиалкокси, алкилмеркапто-, алкил меркаптоалкил., фенил- или бензилостаток, с чис. лом атомов углерода в алкильном остатке 1.4; Вэ - водород или низшая алкилгруппа с 1.4 атомами углерода, причем Вг и Вз могут вместе образовы. ридином еиствию с подвергают взаим р( )формулы0 где А, В, Х и В,имеют вышеуказанные начения; тп - число 0.2, причем в случае необходимости окисляют в сульфонамид и выделяют целе. де А - бициклический остаток ил, циклоалкил и др., нли их солеи ся. в том, что соединение общей ф3вой продукт в свободном виде или в виде соли, обладающей физиологической активностью.Однако в литературе отсутствуют сведения о а эсобе получения соединений общей формулы,1, обладающих большей физиологической актив ностью, чем указанные выше соединения, и которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов,Согласно изобретению описывается способ по. лучения. новых соединений общей формулы 1, заключающийся в том, что соединение общей фор мулы к1 ЬОА-СО-ЗН-У где А, У и Я, имеют вышеуказанные значения;и представляет собой число 0.2, подвергают взаимо.действию с 2 - аминопиримидином общей формулы Мн,ч-Я,ЯВэгде Я, и Яэ имеют вышеуказанные значения,причем в случае необходимости полученное соединение окисляют в сульфонамид с последующимвьщелением целевого продукта в свободном видеили в виде соли.Взаимодействие соединений формулы 1 и 1целесообразно проводить в инертном растворителев присутствии основания, преимущественно пиридина или триметиламина. Возможно также осуществление реакции с молярным избытком аминопири.дина с целью улавливания образующегося в результате реакции хлористого водорода. Последующееокисление сульфонамидов (о = О) до соответственно сульфонамидов (и = 1 ) осуществляютобычным образом, например путем обработки перекисью водорода, перманганатом калия или азот.ной кислотой.3 качестве физиологически совместимых солейпредпочтительными являются соли щелочных ищелочноземельных металлов и соли аммония, атакже соли с основными соединениями, главнымобразом бигуанидами, Соли получают по известному методу, например путем взаимодействия сщелочами щелочных или щелочноземельных эле.ментов, водным аммиаком или соответствующимикар бонатами.Предпочтительными являются соединения, вкоторых А означает бензофуранил., 2,3 . днгидро.бензофуранил., хроманил- или гомохроманилоста.ток, соответствующий тиоаналог, например 2,3цигидробензотиенильный остаток.П ример 1. 42 . (5 - Хлор2 - метил . 2,3дгидробенэотв фуроил - (7) - амино) . этил . й.5 - изопропоксипирнмидинил . (2)- бензолсульфонамид.3,3 г 4 - 2- (5 . хлор . 2 метил . 2,3 .дигндробензо в фуроил . (7) - амино) . этил .оензолсульфохлорида (т.пл, 156.159 С) вносят при 499807охлаждении льдом в раствор 1,22 г 2 - амино 5 .-изопропокси пиримидина (т.пл, 73.75 С) в 5 млабсолютированного пиридина.Сначала смесь оставляют на 2 ч при комнатнойтемпературе, затем 2 ч нагревают на паровой бане ипосле охлаждения выливают в разбавленную соляную кислоту (смесь из 100 мл воды и 15 млконцентрированной соляной кислоты), Выпавшийв осадок сырой продукт отсасывают, для очисткирастворяют в разбавленной натриевой щелочи, раст.вор обрабатывают активированным утлем и ве.щество опять высаживают разбавленной солянойкислотой. Затем перекристаллизовывают из метанола при добавлении небольшого количества метиленхлорида,Выход 1,4 г (33% от теоретического);т.пл, 196 С,Вычислено, %: С 56,55; Н 5,13; М 10,55.Найдено, %: С 56,60, 56,53; Н 5,14, 5,07; М 10,21,щ 10,46.Аналогичным образом получают следующиесоединения;4 . 2.(5Хлор . 2 . метил . 2,3(продукт перекристаллизовывают сначала из смеси 40метанол . метиленхлорид и затем из ацетона, онсодержит 0,5 моля кристаллизационного ацетона),Вычислено, %: С 59,40; Н 5,44; й 10,08; мол,вес, 556,1.Найдено, %: С 59,08; 59,32; Н 5,21; 5,34; ффй 9,86; 9,92; мол.вес. 557.4 - 2 - (5 - Хлор - 2 метил2,3дигидробензо в фуроил(7) - амино)этил) - й.- 5 . (этилмеркаптометил) . пиримидинил. (2) .бенэолсульфонамид; т.пл. 168-170 С (из этанола). фВычислено, %: С 54,89; Н 4,98; й 10,24; мол.вес. 547,1.Найдено, %: С 54,79; 54,71; Н 4,98; 4,93;й 10,06; 9,96; моллес, 552,2 . 5 Хлор 2 - метил. 2,3 - дигидробензо. фьв фуроил (7) - амино) - й - 5. иэобутилпири.мидииил - (2 . индан . 5 . сульфонамид;т.пл. 241.244 С (из нитрометана),Вычислено, Я: С 59,94; Н 5,40; й 10,36; мол.вес. 541,1, 60 Найдено, %: С 59,55; 59,75; Н 5,38; 5,32;й 10,10; 10,13; мол,вес, 539.2. Хроманил (8) карбониламино) . й - 5 изопропилмеркаптопиримидпнил - (2) ) - 1,2,3,4 .тетрагидронафталин . 7 - сульфонамид; т,пл. 118.120 ОС (для очистки перекрисгаллиэовывают изводь натриевую соль и затем с разбавлен.ной соляной кислотой переводят в свободноесоединение) . Вьреслено,%: С 60,20; Н 5,61; й 10,40.Найдено, %: С 59,96; 59,97; Н 5,76; 5,63;й 10,14; 10,21.4 . 2 - (Гомохроманил - (9) . карбонил.амино) . этил- й -5, 6, 7, 8 . тетрагидро.хиназолинил . (2) . бензолсульфонамид;т.пл. 221.223 С (из смеси изопропанолбензол).Вычислено, %: С 64,01; Н 5,97; й 11,06; мол.вес. 506,6,Найдено, %: С 63,84; 63,73; Н 6,19; 6,02;й 10,79; 10,89; мол.вес, 498,4 . 2 . (2 . Метил . 2,3 . дигидробензо в)теноил - (7) - амино) . этил . й - 5 - иэобутилпиримидинил (2 . бензолсульфонамид; т.пл. 168. -170 С.Вычислено,%: С 61,03; Н 5,92; й 10,97.Найдено, %: С 60,90; 60,73; Н 5,72; 5,94;й 10,94; 10,87.4- 2- (5- Хлор 2. метилбензо. в) фуроил.(7)амино - этил) - й - 5 изобутоксипири.мидинил - (2) ). бенэолсульфонамид; т,пл. 198 -199 С.Вычислено, %: С 57,71; Н 5,01; й 10,32,Найдено, %: С 57,2; Н 5,3; й 10,5,4 . 2 (5 - Хлор . 2 . метилбеизо в фуроил(7) . амино) - этил - й - 5 . циклогексилпирими.цинил . (2) . бензолсульфонамид;т.пл. 218-220 Сиэ смеси этанол . диметилформамид).Вычислено, %: С 60,82; Н 5,28; й 10,23,Найдено,%: С 60,7; Н 5,3; й 10,4,4. 2 . (5 . Хлор. 2- метилбенэо в фуроил(7) - амино) - этил)й . 4 - метил 5 изопропилпиримидипил - (2)- бензолсуль.фонамид; т,пл. 190-192 С (из смеси этанол - диме.тилформамид),Вычислено,%: С 52,26; Н 5,16; й 10,63.Найдено,%: С 59,4, Н 5;2; й 10,6.П ри мер 2.1. (2- фенилэтил) - бигуаниднаясоль 4- 2- (2,5диметил,3. дигидробензо в)фуроил- (7)-амин+этил) . й 5 -(2- метокси - дигидробенэо в фуроил - (7) - амино) . этил й.. 5 - (2 метокси - этокси)пиримидинил (2) ) .бензолсульфонамида,1,75 г 4 -2(2,5диметил - 2,3 дигидро.бензов фуроил (7) - амино) этил) . й 3(2метоксиэтокси) пиримидинил - (2) )бенэолсульфонамида и 0,63 мл 30 %-ного раствораметилата натрия нагревают в 50 мл абсолютирован.ного этанола, добавляют 0,8 г хлоргидрата 1 (2 .фенилэтил) . бигуанида и смесь нагревают в течение499807 74 ч с обратным холодильником.,После охлакдения отсасывают выпавший в осадок хлорид натрия и фильтрат в вакууме концентрируют до 10 мл, смешивают с 30 мл абсолютированного зфира и про.1 фкт етсасывают, Он плавится при 108.110 оС. 8В - прямой или разветвленный алкил., цикло гексил, циклогексилалкил., алкокси-, алкоксиалкил-, алкоксиалкокси., алкил - меркапто-, алкилмеркаптоалкил-, фенил- или бензилостаток, с числом атомов углерода в алкильном остатке .1-4; Вз - водород или низшаяалкилгруппа с 14 атомами утлерода, причем Вз и Вз могут вместе образовывать цепь из 3.5 метиленовых групп, или их солей, отличающийся тем, что, соединение И 1 обШей формулы И1 Формула нзобрет Способ получения сульфониламинопиримиди.нов общейформулы 1К 1 А-МН-У ЗО-С 1 л-ао-хнмгы к г где А - бициклнческий остаток К"где А, и представдейства лыИ 1ра; В - хлор, метил енная или ненасьпцен. алкиленовая цепь с ямая или разветвлен. а с 1.3 углеродными вместе с радикалом У 4 атомами углерода; Х - кислород или се оксигруппа; В - насьпц мая илн разветвленнаяами углерода; У, - пр шая алкиленовая групп ; В, - водород или ороднаяцепь с 3 или где Вя и В 3 им случае не обходи окисляют в сульф вием целевого пр виде соли,Составитель Т, Титов хред 3. Фантар Т. Девлгко рректор Е. Скучка Тираж ПИ Государс по де 113035 МЗаказ 1127 539 554 Подписное енйого комитета Совета Министров СС лам изобретений н открытийква, Ж, Раушская наб д. 4/5 филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул,4 где или мет ная пря 2-4 атом ная низ атомамии В, имеют вышеуказанные значения; ет собой число 02, подвергают взаимоаминопиримидином общей форму.М еют вышеуказанные значения, и в мости полученное соединение онамид е последующим выделеодукта в свободном виде нли в