Способ получения гетероциклических соединений

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских161) Зависимый от патента -122) Заявлено 05.03.71 (21)32) Приоритет -1) М. Кл. С 07 с 1 99 628614/1816327/23-4(31 тосударстеемиьщ комитет авета Мииистров СССР 3) Опубликовано 25,05.75, Бюллетень М 1 Дата опубликования описания 26,02.76 ло делам изобрете к открытий 53) УДК 547,732.0(Швейцария) Иностранная фи Сандос АГ 1 Швейцария)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИ КЛИЧ ЕСКИХ СОЕДИ НЕНновых геые могут я Используя шир лиравания гетероц торы получили ряд ющих ценной биол ко известные меклических соеди новых соединениогичеокой акпив оды атк нений, а ", облад ьт стью я гетерормулы ем надо пон еакции орган галоген или низшая ал де Я 1 - водококси К 2 - низш или их кисло ается в там, чтПредлагается способ получероциклических соединений,айти )применение в медицине. Предлагаемыи спосоо 1 получциклических соединений общей группа;ий алкил,тно-аддитивных солей заклюо соединение общей формулы где Р, имеет указанные значения,подвергают алкилированию и целевой продукт15 выделяют в виде основания или переводят вкислотно-аддитивную соль известным способом,Если К, представляет собой низший алкоксирадикал, то он,в частности содержит 1- -2 О 4 атома углерода, алкильный радикал К 2 содержит также обычно 1 - 4 атома углерода.Предпочтительными радикалами К, являются, например, водород, хлор, бром, метокспгрьппа и т, д,25 Под синертным растворителмать инертный при условиях р ический растворитель.Ллкилотравание можно проводить, налример, алкилпалогенидами, в частности хлоридаЗО ми, бромидами или йодидами, сложными эфиряыи тяких Органических сульфокислот, кяк, например, метан-, бснзол-, гг-толуолсульфок- слоты, диалкцлсульфатами в среде нертногэ растворителя в присутствии основного конденсп рующсгд:редства,П р и м е р 1. 4-(1-изопрдпил-пппперИдпл иден) - 4 Н-безо4,5циклогспта1,2-6тиофен(9 Н) -он.Смссь 25 г 4- (4-иппсрцдилиден) -4 Н-оснзол 4,5 циклогепта 1,2-6 тиофен(9 Н) - ондвогд основания, 375 слР толуола, 28,8 г изопропилцэдида и 45 г карбоната натрия в течснце 30 час исэсмсшгпвают при температуре масляной ьання (95 С), Затем Схгесь фильтруют:, фпльтрат сгущают и вакууогс. Остаток от выпарванця растворяют;в 50 слгз хлороформа:адсорбируют над 500 г Силппкагеля. Элюируют хлороформом, содержащим Зо/О метанола, Первые 3 л элюата удаляют, остальные 4 л сгущают. В виде остатка получают маслянистое осцсвацис, Для лолучения,гппдрогенфумаратя 10 г этого донованп с З,б г фумаровой кислоты растворяют в 50 с,гг кипящего абсолютного ЭТЯНОЛафЦЛЬТРУгОТ, ОСТЪВЛЯЮТ ВЫКДИСТЯЛЛП- зовываться ца ночь при 0 - 5 С. Затем отфильтровывают соль ц перекристаллизовывают пз кратного колпчдствя этанола (95 О/,). Получаот чистый 4-(1-изспропилнпИперпдпл иден) - 4 Н - бензо 4,5 циклогепта 1,2-6- тиофсц 10 (9 Н) -он-гидрогенфумарат, тс(гпература разложения 225 - 22 б С. Мцкроаналцз подтверждают формулу СН,АЧХОЯС 4 Н 404 Структуру определяют с помощьпд И 1-и 51 МР- с:с ктров.Необходимый в качестве исходного продукта 4- (4 нпиперидилидсц) -4 Н-оецзо 4,51 ц.клогепта 1,2-6 тиофец - 10 (9 Н) -он,получают, цацрцмср, следующим образом. Смесь 129 г 9,10-дппгдроН - бснзо 4,5 ццклогепта 1,2-6- тиофен-она, 24 г Х-брохгсукцинимгса, 1,2 г перекиси бензоила и 2000 слгп абсолютного четыреххлористото углерода в течение 3 час, размсшпвая, нагревают с обратным холодильником. Затем отфцльтровьпвают,в горячем состояпии ц сгущают фпльтрат до / псрвопгачального объема. После выдержки в тсчен:е н.- дкдлькпх чаедв при ком нятнои тслг:спятре отфпльтрсвзьпвают проду;(т кристаллизации сушат. Этот сырой продукт перекристаллцзовьпвают пз семикратного количества хлороформа, Таким образом получают чистый 9 О- дибром,10-дпгидро - 4 Н-Оензо 4,5 циклогепта 1,2-6 тпофен-он, который разлагаяоь;главится ирц 134 - 135 С. Мцкроанализ цодтвсэждает формулу СгзН 8 Вг 20(. Структуру Оп)ОделОт ггри нопгощп ЯМР-дпдктра.Смесь 70 г 9,10-дпбром,10-д;гц:гро - 4 Н- бецзо 4,5 цп;Лэгепта 1,2-6 тидфен - 4 она, 31,б г гидроокпси калия и 3200 смз метанола в течение 2 час ири размошгпванп нагревают с обратным холодильниксо. Затем в течение приблизительно 4 час перемешивают прп 0 - 5 С и отфильтровывают продукт кристаллизации. После перс;(рпсталлизации пз 100-крат 5 1 О 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ного колествя мстяно:я полуя 0 т ч:Стьй 9(10)-бром Н - бецзо 4,5 циклогспта 1,2-6- т:офен-он, т. гл. 134 - 135 С. Микроаналпз псдтверждает формулу С гН,В г 05. Атом бромама согласно ЯМР-спектру находится в положен:ги 9 или 10 (пзсроятнэ в положени 0).5 г активпрованнэгд йодом магния смешивают 15 слР абсолютного тстрагидрофурана и смесь нагревают до температуры кипенпя. Затем добавляют 2 г авежедистиллировацного 1-метил-хлорпиисрпдпнанесколько капель 1,2-дцоромэтаца, эследс.папе чего идет рея:(- ция Гриньяра. Затем без нагревания так быстро прцкаиьпвают 22,8 г свежедистиллированного 1-метил-хлорпиперидина, радистворенного в 30 с,Р аосолютногд тетрагпдрофурана, что смесь все время кпп.т. Пд окдцчацИи ирикапывацпя еще в тсчен:е 2 час нагревают смесь с обратным холодильником, вследствие чего магний практически превращается полностью.Затем, охлаждая, при 20 - 25 С в теченц час ирикапывают теплый распвор 30 г 9(10)- бром - 4 Нбензо 4,5 ццклогапта 1,2-6 тиофен-она,в 1 бО с,ггп абсолютного тетрагидрофуэана. После 1,5 час иерсмегп;вания гр 20 - 25 С реакционную смесь выливают ца смесь 250 г ледяной воды и 35 г хлорп;(а аммон:я и вделившееся основание пэрццямп экстрагируют общим колгчеством хлороформа б 00 с г. Соединенные хлороформ ные фазы промывают 50 слгз воды, сушат пад сульфатом натрия и сгущают в вакулге. В остатке получаот сырое 9 (10) -бром- (-мет:Сг-пипер:- дил) -4 Н - бензо 4,5 циклогепта 1,2-6 тофен-оловое Основание, которое цепосредственно персрадатывают дальше.Раствор 51 г сырого 9(10)-бром-(1-мстпл-пипсридил) - 4 Н - бецзо 4,5 циклогепта 1,2-6 тиофен-ола и 420 с,4 14 Ь-НОЙ этанольцд бромистоводородной кислоты в те сццсчас при 100 С (температура масляной вашы) нагревают с обратным холо",льциком Затем сгущают в вакууме и остаток растворяют в 100 сл воды, После подщелачивания концентрированным натровым щелоком выделенное основание трижды экстрагп(руют 100 с,га хлороформа, Соединенные хлороформные экстракты промываю 50 сг" воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Остаток растворяют в 70 с.Р хлороформа, содержащего 5 О/о мстацола, и адсорбпруют над 1000 г спл:Кагеся. Элюируют хлороформом, содержащим 5 О/, метанола, Псргвые 8 л элюата уда,-яют, следуощис -1 л:д:местно выпяр;зают. Получают масляннстьш остаток, который растворют;Ои ки:яенп ." 50 с.г пзэпропандлз и зя ночь кристалл:зуют спр 0 - 5 С. После отфцльтОовывагппя гпродухта кр;сталлцзации ц сушки получают ч:стэе 9(10)-бром-(1-метил-Нипсрцдпл:ден) - 4 Н- бензо 4,5 циклдгопта 1,2-6 т:офецдвэе дс:ованпс, т. пл. 149 - 150 С. Микроанализ подтвсрждает формулу СЯН 8 ВТ.8. Атом брома согласно ЯМР-спектру находится в олэжсцпи 9 цлц 10 (верогтпов поло кении 10) .Смесь 24,2 г 9(10)-бром-(1-метил-пцпсрилилилен) -4 Н - бензо 4,5 ццклогепта 1,2-Ь- тиофсна, 160 с,цз пиперилцна, 330 с.ц абсолютного диоксана и 14,6 г трет-бутилата калия при размешцвании и температуре масляной ванны (130 С) в течение 2 час нагревают с обратным холодильником. Затем массу охлаждают, фильтруют и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в 300 с,цбензола и этот раствор промывают трижды по 50 сл,з волы. После сушки бензольного раствора нал сульфатом натрия его сгущают,в вакууме. В остатке получают смссь пз сырого маслянистого 4-(1- мстил - 4-пиперилилилен)-9 чпиперцлцно - 4 Н- бензо 4,5 циклогопта 1,2-Ь тиофеновогд основания и 4-(1-метил-пиперилилиден)-10-пцце. рилиноН - бензо 4,5 циклдгопта 1,2 - Ь тиофеновото денсванин, которую непосредственно перерабатьпвают дальше.24,6 г смеси сырого 4-(1-метил-пцперцлцдилсн) -9 . пиперидиноН-бензо 4,5 ццклогепта 1,2 Ьтиофецового оснаванця и 4-(1-метцл - пиперилилилен) -10 - гцвперцлцно 4 Н-бензо,5 циклогепта 1,2 Ь тиофенового основания растворяют в 250 сл 2 ц. соляной кислоты и в теченьице 1 час нагревают с обратным холодильником. Затем, охлаждая ло 20 - 25 С. полщелачивают массу концентрированным натравым щелоком и вылелившееся основание экстрагируют порциямп хлороформом (400 с.цз общее количество). Соединенные хлороформные экстракты промывают трижды (по 30 с.цз) водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток растворяют в 50 с,ц хлороформа и адсорбируют над 1000 г силикагеля, эл 1 оц. руют хлороформом, содержащим 3, метанола. Первые 6 л элюата удаляют, следующие 4 л сгущают совместно. В остатке получают маслянистое вещество, состоящее главным ооразом из обоих изомеров 4-(1-метил 4-пцперидилиден - 4 Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ьтиофен- (10 Н) -она и 4- (1-метил-пцперидилилен)- 4 Н - бензо4,5 циклогепта1,2-Ьтиофен - 10 (9 Н) -она (см, пример 2), Для разлеченця смеси 19,7 г остатка растворяют в 200 с,ц изопропанола ц смешивают с 7 г фумаровой кислоты.С целью изолирования 4- (1-метил 1-пцперидилиден) -4 Н - бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ьтиофен(9 Н) -опа применяют изопропанольный фильтрационный маточный раствор.Изопропа нольный фильтрационный маточный раствор сгущают,в вакууме. К остатку лобавлгцот 100 с.цз волы и 6 г поташа и вылеленное основание порциями экстрагируют 200 сцз хлороформа. Хлдрдформные экстракты промывают 50 с,цз волы и сушат нал сульфатом натрия. После сгущения хлороформногд раствора получают маслянц "тый остаток, который крцсталлизуют из 20 с.цз уксусного эфира. После охлаждения в течение нэчц прц С - 5 С отфильтровьгва от продукт и сушат сгд. Таким образом получают чистое 4-(1-метил- пицерцлилцлсн) - 4 Н - бензд 4,5 циклогепта,2 Ьтиофен(9 Н)-оновос основание, пла 510 15 20 25 30 к 40 45 50 55 60 65 зяцгеся ппц 152 - 153 С. Мцкрдянялцз пддтзержласт формулу С,рН,ОЯ. Структу у апреле.чяют посредством 11 К-, ЯМР- и массК прелзапцтечно нагэстдй ло 80 С смеси 31,6 г этилового эфира хлдрмуравьцной кислоты и 100 сцэ толудла прц размсшцзанцц в тченце 5 цан прцкяпывают раствор 30 г 4-(1- метил- пцперцлцлцлен) -4 Н-оензд 4,5 ццклдгепта 1,2-Ьтцдфен(9 Н)-она в 200 с,цз толудла. Прц этом улетучцва тся газообразный хлористый мст;п. Затем в тече.ше 4 час смесь нагревают с до, ятным хололцльнцком .;рц температуре масляной заппы (140 С), вследствие чего завершается вылсленце газа, Далее реакционную массу сгу.цают в вакууме, Твердый остаток лзаячы зыкрцстал,чцзовь 1 зяют цз 10-кратного количества абсолютного этянола. Получают чистый 4-(1-этоксикарбонцл.4-пцперцл:пцлен) -4 Н - бснзо 4,5 ццклогептя,2-Ьтцофен(9 Н)-он, которьш плавится прц 174 в 1 С, Мцкрданалцз подтверждает формулу С 2.Н 10 з-. Структуру опречеляюч с помощью И 1 х- ц УФ-спектров.Смесь 27,4 г 4-(1-этоксцкарбон:п-пцперцлилцлен) -4 Н - бецзо 4,5 ццклогептя 1,2 - Ьтцофец(9 Н)-она, 280 сц 50",-иой серной кислоты ц 280 с.ц" и-бутанола в течение 16 час нагревают с обратнь м холодильником. Затем бутанол отгоняют в вакууме Остающийся кцс пый волный раствор разбавляют 500 с,ц воды и цри охлаждении делают среду щелочной 500 с,цз концентрированного натрового щелока.Вылелцзшеесч основание пдрццямц экстрагцруют хлороформом (оощее количество 600 с.ц). Соелцненные хлээоформные экстракты промызают водой. сушат нал сульфатом натрия и сгущают в,вакууме. В остатке получают тзерлое осчаванце, котоэде перскрцсталлцзэвьвают цз шестикратного количества адсолютногэ этанола. Таким обэазом получают чистое 4- (4-пцперцлплцлен) -4 Н-дензо 4,5 ццклогепта 1,2-Ь тцофеч(9 Н) - очдвое основание, т. п. 164 - 166" СЛцкрдяналцз подтверждает формулу С,ЯН 1-,МОЯ. Структуру определяют " помо:цью ЯМР-эпскт а.П р и м е р 2. 4-(1-и-бутцл.цпсрцлцлцлен) - 4 Н-бензд 4,дццклдгопта 1,2-Ьтцсфсн (9 Н) -он.Смесь 12 г 4-(4-пцперцлцлцлен)-4 Н-бецзд,5 ццклэгепта 1.2-Ьтцэфен - 10(9 Н) -онэзэго оснозанця, 180 с,1 гч тдлудля, 11,1 г н-оут:пбромцлз ц 21,5 г карбонатя натрия в течение 20 час размешивают прц температуре масляной гзанны (100 С). Затем охлажлаот, фильтруют ц фнльтрат сгущают в;вакуумс. Остаток ра:творяют в 30 сца хлороформа ц ялсэрбцруют нал 500 г сцлцкагеля. Элюцэу 1 от хлдэдфдрмом, сдлержащцм 1" метанола. Пепвые 4,5 л элюата удаляют. а остальные 3,2 л сэвместнс сгуц 1 юот. В остатке цолучаюткрцсталлическое основание. 8, г этого основания рястзэрякт з 30 с.ц кипягцсгд цзопроцанола н сставлян;т кр .стяллцзозат;ся в течение ндчц прц 0 - 5 С. Таким ооразом получают чистое471722 де Р - водор коксиг- низши кислот ем, что илиюани оенения,и целевой проя или перевочь известными ет изобретения оставитель Г. МосинТекред Н, Ханеев Кузне дактор орректор И. Симкин аказ 1097/1648ЦНИИ Изд.759 Государственного комитета по делам изобретений Москва, Ж, РаушскаяТираж 529 Совета Мииистро и открытий наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. Патент, ПодписноССР 4-(1-и-бутнл-пиперидилиден) - 4 Н - бензо,5 циклогепта 1,2-6 тиофен - 10(9 Н) -оновое основание, плавящееся,при 104 - 105 С. Микроачализ подпверждает формулу С"Н 2 зМОЯ Структуру определяют с помощью И 1 х- и ЯМР-спевктров,Аналоги гно примерам 1 и 2 с 1 олучают 4- (1-метил-пи 1 перидилиден) - 4 Н-бензо 4,5- циклотепта 1,2-6 тиофен(9 Н) -он (т. пл.152 - 153 С); 4- (1-этил - 4-пиперидилиден) -4 Н- бензо 4,5 циклокепта 1,2-Ь тиофен - 10 (9 Н)- он (т, пл. 113 - 115 С);6-Хлор - 4- (1-метгил-пиперидилиден) -4 Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-6 тиофен - 10(9 Н) - он (т. пл. 168 - 169 С);7-хлор- (1-метил-пипервдилиден) - 4 Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-6 тиофен - 10(9 Н) - он (т, пл. 150 - 151 С);6-бром- (1-метил-пиперидилиден) - 4 Н- во 4,5 циклогепта 1,2-6 тиофен - 10 (9 Н) - он (т. дл, 172 - 173 С);7-метокси- (1 - метил-пиперидилиден) 4 Н- бензо 4,5 циклогепта 1,2 - Ьтиофен - 10(9 Н)- он (т. пл. 157 - 168 С). Способ получения гетероциклическик соеений общей формулы д, галоген или низшая алруппа;й алкил,но-алдитивнык солей, отлисоединение оощей формульО где К, имеет указанные зна подвергают алкилированию О дукт выделяют в виде основандят в кислотно-аддитивную с приемами,