Способ получения замещенных 4-амино-2стирилхиназолинов

О П И АН -И-"Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(51) М, Кл. С 071 51/48 аявки с присоединени (23) Приоритет- Опубликов осудорстовннмй комитетСоовта Инннстроо ССГРпо долом изаорвтвннйн открытнй 11,75.Бюллетень4 53) УД547;85(088.8 Дата опубликования описания 23,К.Т 2) Авторы изобретен. В. Пронина, Л. Н Жи харе то союзный чно-исследовательский химико-фармацевтическититут им. Серго Орджоникидзе 71) Заявитель ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕН СТИРИЛХИНАЗОЛИ 4) СПОС Х 4-АМИНОИзобретение относится к способу получения новых соединений, а именно 4-амино-. стирилхиназолинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.В органической химии известна реакция ;образова.".ия стирилхинаэолинов, содержащих ;в четвертом положении пиримидинового кольца такие заместители, как окси- меркапто-группу, путем конденсации соответст 1 вуюших 2-метил-хиназолинов с ароматическими альдегидами.г еакция конденсации 2-метилхиназоли,нов, содержащих аминогруппу в четвертом 1 положении пиримидинового ядра, в органи;ческой химии не описана. Описывается способ получения замешенных 4-амино-стирилхинаэолинов общей формулы 1 о где Й - в низший алк1К низший алкокси ород, г од, низший алкил; Ф 5ам 1 пр оэ ил ил, д кил,оалк та с атомом 4 5 галоид, нвместе одновреитро-, или их иперидин чают во низший аютоРеакцию обычно проводят при 120-200 С,преимущественно при 145-150 С, Процессможет быть осуществлен в присутствии основного или кислого катализатора, напримеруксусного ангидрида или пиперидина.бИсходные соединения получают известным способом,ЬГ р и м е р 1. Смесь 2 г (7 ммоль)2-метил-(-диэтиламино- а - метилбутиламино)хиназолина, 2,6 г (18 ммоль),10й =хлорбензальдегида и 8 мл уксусногоангидрида нагревают с перемешиваниемпри 145-150 С 10 час с хроматографическим контролем хода реакции. Реакционную массу обрабатывают 50 мл 3%-ной1 бсоляной кислоты, кипятят с углем, фильтподцелачивают 25%-ным воднымраствором аммиака и экстрагируют эфиромЭфирный раствор сушат сульфатом магния,уперивеют, Остаток растворяют в спиртеЮи при нагревании добавляют небольшимипорциями спиртовой раствор фосфорной кис-,лоты до рН 4.Выпавший осадок дифосфата несколько) ":"юз перетирают со спиртом и затем с аце- бтоном, отфильтровывают и сушат до постооянного веса в сушильном шкафу при 80 С.Выход диДосйата 2- (4 - хлорстирил)-4 Р - диэтиламино- А -метилбутиламино)хиназопине 2,42 г 56,3%).Найдено,%; Р 10,30; И 8,68С Н К С 1 2 Н РОВычислено%: Р 10,01; Я 9 05.Дипикрет: т.пл. 219-220,5 С (из Збепетне ),Найпено.,%: С 50,53; Р 4,40М 15,7: С 2 4,.09.5346 33 7ВычисленоЪ: С 50,43; Н 4,24;40Я 15,89;, С 1, 403.П р и м е р 2. Смесь 3,1 г (12 ммоль) 2 - метил- диэтиламино- хлорхиназолине. 2,41 г(14 ммоль) п -хлорбензаль-дегида и 12 мл уксусного ангидрида нагревают 3 час при 148-150 С. Реакционную мессу выливают в нагретые до 90 С 100 мл 3%-ной соляной кислоты.После охлаждения кислый раствор экстра- б 0 гируют эфиром для удаления ь -хлорбенэельдегида, Затем водный раствор подщелечивеют аммиаком и экстрагируют эфиром. Эйивный экстракт сушат сульфатом магния и упаривеют, остаток (3,18 г), представ- бб лающий собой по данным хроматографии на пластинке с окисью алюминия 2-(4- -хпорстирил )-4-диэтиламино-хлорхиназолин с примесью исходного 2-метил-диэтиламино-хлорхиназолина разделяют на 60 восходящей хроматографической колонке с окисью алюминия, элюируют бенэолом, Получают 1,35 г (30%) чистого 2-4- хлорстирил )-4-диэтиламино-хлорхиназоолина, т.пл. 118119 С (из гептана),Найдено,%: С 64,44; Н 5,08; Ф 11,0С Н И СВйчислено,й 8 64,52; Н 5,14;Я 11,29 и 1,83 г смеси 2-(4 хлорстирил )-4-диэтиламино-хлорхиназолина и 2-метил 4-диэтиламино-хлорхиназолина.П р и м е р 3. Смесь 4 1 г (14 9 ммоль ) 2-метил-фениламино-хлорхинаэолина, 3,5 г (23 ммоль) и -нитробензальдегида, 1,25 г (15 ммоль) беэводфного ацетата натрия и 20 мл уксусного ангидрида нагревают при перемешиваниио,и температуре 150-152 С в течение 5 час. При охлаждении реакционной массыо,до 80-85 С выпадает осадок, который отфильтровывают, промывают уксусным айгидридом и обрабатывают 6%-ным раст-вором соланой кислоты, нагретым доо80-85 С. Осадок отфильтровывают, промывают водой, переводяФ в основание, которое перекристаллизовывают из этилацетата., Получают 2,62 г (42%) 2-(4- нитростирил )-4-фениламино-хлорхиназо- олина, т,пл. 242-243;С. Кристаллическое вещество желтого цвета растворимо в хлороформе, хуже - в Спиртах, этилацетате, нерастворимо в эфире и воде.Найдено,%: С 65,45; Н 4,02;Б 13,68.С Н С 1 Я О4 2Вычислено,%: С 65,59; Н 3,75;Л 13,91.П р и м е р 4. Смесь 5 г (19,1 ммоль) 2-метил- (И -пиперидино) -7-хлорхиназолина, 4,02 г (28,6 ммоль) п -хлорбензальдегида, 1,64 г (20 ммоль) безводного уксуснокислого натрия и 20 мл уксусного ангидрида нагревают при переомешивании и 150-152 С в течение5 час. К реакционной массе, охлажденнойдо 85 С, прибавляют 135 мл 8%-ногораствор соланой кислоты, нагретого доо80 85 С, После охлаждения реакционноймассы выпавший осадок отфильтровывают,промывают эфиром (вес 6,03 г), растворяют в воде, подщелачивают 20%-нымраствором поташа и экстрагируют эфиром.Эфирный экстракт сушат поташом, упаривают. Остаток (4,4 г) перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Получают3,48 г (52%) 2-(4-хлорстирил)-4( И -пиперидино)-7-хлорхинаэолина, т,пл, ,148 149 С Светло-желтые кристаллыорастворимы в эфире, ацетоне, бензоле,;С 4 18,45; Я 10,94,Гидр хорид, т,пл. 271-272 С. Цешество растворимо в этиловом спирте, ,мети- ,ловом спирте, хуже - в хлороформе, аце;тоне, воде, нерастворимо в этилацетате,бек эоле.Найдено,%; С; 25,19; 1 ч 9,89.С Н С 1 Я НС.Вычислено,Ъ: С. 25,28; Л 9,99,П р и м е р 5. Смесь 4 82 г (149ммоль ) 2-метил-диэтилами но-хлорФхиназолина, 4,4 г (29 ммоль) й -нитробензальдегида, 1,72 г (22 ммоль) безводного уксуснокислого натрия и 20 млуксусного ангидрида нагревают при перемешивании и 150-152 С в течение 5 час.оК реакционной массе, охлажденной доо85 С, прибавляют 65 мл 6%-ного раствоора соляной кислоты, нагретого до 80-85 С.Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и эфиром, переносят в целительную воронку, добавляют 70 мл 10%-ногораствора поташа и экстрагируют эфиром.Эфирный экстракт сушат поташом, упаривают, Остаток (6,7 г) перекристаллизовывают из 400 мл абсолютного спирта.Кристаллы отфильтровывают, получают 4,15,хлороформе, хуже - в метиловом спирте,ацетоне, нерастворимо в эфире, этилацетате,.бензоле и воде.Найдено,%; С 1 16,53 И 1312. о20"19"402Вычислено,Ъ: СФ 16,91; И 13,36,Примерб.Смесь 5 г (16, 7 ммоль)2-метил-(6 -диэтиламино-б. -метилбутиламино) хиназолина, 7,03 г (50 ммоль)о-хлорбензальдегида, 207 г (25, 2 ммоль)безводного ацетата натрия и 30, млуксусного ангидрида нагревают при пеоремешивании и 150-155 ( в течение,: 6 час, Реакционную массу отфильтровывают и приливают к 100 мл 10%-нойсоляной кислоты, нагретой до 80-85 оС.б ;Солянокислый раствор фильтруют, экстрагиру.т эфиром примеси неосновного характера, раствор псдщелачивают и экстрагиру,ют хлороформом. Хлороформный экстрактсушат поташом, упаривают. Остаток (4,6 г) 10 растворяют в эфире и подкисляют спиртовым,двух перекристаллизаций выделившегосяосадка из изопропанола получают 3,45 г-метилбутиламино) -7 -хлорхиназолина,1,38 г (9,1 ммоль) ванилина и 10 капель пиперидина нагревают при перемешиованин и 125-130 С в течение 4 час,Реакционную массу перетирают с сухим.эфиром. Образовавшийся осадок отфильтровывают и переводят в фосфат, который,перекристаллизовывчют из метанола. Иолуг чают 1,05 г (53%) дифосфата - 2(3- ме. токси-оксистирил )-4- (6 -д.этиламинод. -метилбутиламино)-7-хлорхиназолина,от.пл. 239-240 С, Кристаллическое веще;ство желтого цвета растворимо в воде, хуже - в спиртах, нерастворимое в хлороформе, эфире, ацетоне. Найдено,%: С 46,75; Н 602; С 1 5,21;Х 8,80; Р 9,34.С 26 Н С 1 Я О 2 Н РОВычислено,%: С 46,95 Н 5,91;СЙ 5,33; М 8,43; Р 9,32. бО Аналогично могут быть получены 2-(4- хлорстирил) 4-( 8 -диэтиламино- д -метилбутиламино)-7-хлорхиназолин, 2-(4- нитростирил )-4- ( Б -диэтила мино- д -метилбутиламино)-6-метоксихиназолин, 2-(4- 5 нитростирил)-4-( И -пиперидино)-6-метилхиназолин, 2-(4-нитростирил)-4- (Я -пиперидино)-7-хлорхиназолин, 2-(3-хлорстирил)-4-диэтиламино-хлорхиназолин идругие аналогичные соединения с выходами50 4265%.461 Ь 21 Предмет изобретения 1. Способ получения замешенных 4 амино-стирилхиназолинов обпей формулы 1,д, галоид, низший алкокэший алкил;,Й - водоро 1 сил, ни 1- водород, де л; эший а фенил, диалкилами. эота одно атомом4 галоид,руппу, и есте с я 3водород окои г ющи ни ли их тем,Составитель Т; АрхиповаРедактор Н. Козлова Техред О. Луговая Корректор 3, фанта Заказ 1179 Тираж 529 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий 113035, МоскваЖРаушская наб., д. 4/ филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 Й -низший алки2ноалкил;причем Я 1 Ы Й возначают пиперидин,временно означаютокси- или низший алсолей, о т и и ч.ааФ что 2-метил-аминохинаэолин обпейформулы П 1 2где Я, Й и К имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответственно замешенным ароматическим альдегидом при нагревании.2. Способ по пп, 1 и 2, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что реакцию могут проводить в присутствии основного или кислого катализатора, например уксусного ангидрида или пиперидина.3. Способ по п, 1, отличаюш и й с я тем, что реакцию проводят при 120-200 С.