Способ получения диаллиллминоалканоиламидов

342350 Союз Советвиив Социалистические РеслублинМ, Кл. С 07 й 53/06 Коюитет ло делаю иаабретений и стирыти ори Совете Министрав СССР47,892,0 (088,8) вторызобретен Иностранцырт Энгельхорн и Матиас Лейтая Республика Германии)остранная фирмаКарл Томэ ГмбХая Республика Германии) Гюнтер Шмидт, Робявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЛАМИ НОАЛ КАНО ИЛАМИДО ИА Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине. Д-в гут всту- лоидалки- заимодей- образуют САНа 1 шеуказанные тывают диалпродукт изом состоянии 10нерастворителе этанол, изоол, толуол, связывающееию при нагре пения раство СН- СН=СН=С-А-ХСН 2 СН=СН 2 лоту сре арбонаты тток диа ь и раст изший алкил; К и те, водород или гаатом азота; А - С 1 - С 2-алкилен,иноацетил,11- бензодиазеи их солей, основан на известнои реакциии заключается в том, что соединение общейформулы пири диал дро20 л Известно, что галогенкетоны мо пать в реакции, характерные для га лов, кетонов, альдегидов. Так, при в ствии с вторичными аминами они амиды кислот,Предлагаемый способ получен 1ий общей формулы де К 1 - водород, С 1 - С 4-н Кз - одинаковые или разнь логен, т - СН-группа или прямой или разветвленный где КК, К, т и А имеют вьзначения, На 1 - галоген, обрабалиламином и выделяют целевойвестными приемами в свободнили в виде солей,Процесс проводят обычно вв качестве которого применяютпропанол, ацетон, диоксан, бензЖелательно использоватькислоту средство и вести реакцванин не выше температуры кирителя.В качестве связывающего кисприменяют карбонаты или биклочных металлов, а также избьамина, который может служиттеле м.Пример 1. 11-ДиаллиламидигидроН-пир идо,3-Ь- (1,4)пи н- он.5,8 г 11-хлорацетил,11-дигдо,3-61-бензодиазепин-б-она и342350 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 олиламина нагревают 18 час с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола. После отгонки бензола в вакууме остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, Получают целевой продукт, т. пл. 165 - 167 С, Выход 80%.Вычислено, %: С 68,95; Н 5,79; Х 16,08.СзоНзоМз 02 (348,4) .Найдено, %; С 68,80; Н 5,79; И 16,24. П р и м е р 2, 11-Диаллиламиноацетил,11 дигидро-метилН-пир идо,З-Ь - (1,4) - бензодиазепин-он получают из 11-хлорацетил 5,11-дигидро-метилН-пиридо,3 Ь - (1,4)бензодиазепин-она и диаллиламина аналогично примеру 1. Т. пл, 103 - 105 С (ацетонитрил). Выход 43%,Вычислено, %: С 69,59; Н 6,12; Х 15,46.СзН,зХаОз (362,4) .Найдено, %: С 69,60; Н 6,14; Х 15,46,Раствор основания в изопропаноле обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Получают гидрохлорид, который после пере- кристаллизации из смеси ацетонитрил - простой эфир плавится при температуре 121 - 123 С с разложением.Вычислено, %: С 18,89.С 21 НззСХ 402 (398,9) .Найдено, %: С 1 8,75. П р и м е р 3. 5-Этил-диаллиламиноацетил,11-дигидроН- пиридо - 2,3-Ь - (1,4)- бензодиазепин-б-он.10 г 5-этил-хлорацетил,11-дигидроН пиридо,3-Ь 1-(1,4)-бензодиазепин - 6 - она и 12,6 г диаллиламина нагревают 6 час с обратным холодильником в 100 мл диоксана, После охлаждения реакционную смесь выливают в 500 мл воды, отсасывают выпавшие кристаллы и два раза перекристаллизовывают из циклогексана, Получают целевой продукт, т, пл. 133 - 135 С. Выход 60%.Вычислено, %: С 70,19; Н 6,43; И 14,88.СззНз 4 И 40 з (376,5) .Найдено, %: С 70,20; Н 6,43; К 14,80. П р и м е р 4. 9-Хлор-диаллиламиноацетил,11-дигидроН- пиридо - 2,З-Ь - (1,4)- бензодиазепин-он получают, как в примере 1, из 9-хлор-хлорацетил,11-дигидро Н-пиридо,3-Ь 1-(1,4)-бензодиазепин-б - она и диаллиламина, Т. пл. 163 в 1 С (уксусныйэфир), выход 53%,Вычислено, %: С 62,74; Н 5,02; Х 14,63; С 1 9,26.СмНиС 1 И 402 (382,9) .Найдено, %: С 62,55; Н 5,02; И 14,65; С 9,30. П р и м е р 5. 11 -(3 - Диаллиламинопропионил) -5,11-дигидроН-пиридо - 2,3-Ь - (1,4)- бензодиазепин-он получают из 11-(3-хлорпропионил) -5,11-дигидроН-пиридо - 2,3-Ь 4(1,4) -бензодиазепин-она (т. пл. 216 - 218 С с разложением) и диаллиламиина путем нагревания в течение 3 час в диоксане и переработки, как в примере 1. Т. пл. 156 в 1 С (изопропанол - петролейный эфир). Выход 62%,Вычислено, %: С 69,59; Н 6,12; К 15,46.СзНззК 402 (362,4) .Найдено%: С 69,60; Н 6,21; Х 15,60. П р и м е р 6. 11. (3 - Диаллиламинопропионил) -5,11-дигидро-метилН - пиридо - 2,3- Ь - (1,4) -бензодиазепин-он получают из 11- (3-хлорпропионил) -5,11-дигидро-метил - 6 Н- пиридо,3-Ь -(1,4) - бензодиазепин - 6 - она (т. пл. 198 в 2 С) и диаллиламина путем пятичасового нагревания в изопропаноле и переработки, как в примере 1. Т. пл. 94 - 95 С (циклогексан-уксусный эфир). Выход 56% .Вычислено, %: С 70,19; Н 6,43; И 14,98, СззНзаХ 40 з (3765) .Найдено, %: С 70,00; Н 6,34; М 14,65,Пример 7. Аналогично примеру 5 11-(2- диаллиламинопропионил)-5,11-дигидро - 6 Н- пиридо,3-Ь-(1,4)-бензодиазепин-он получают из 11-(2-хлорпропионил)-5,11-дигидро Н-пиридо,3-Ь 1-(1,4)-бензодиазепин- она (т. пл. 201 в 2 С) и диаллиламина. Т. пл.231 С с разложением (изопропанол-уксусный эфир) . Выход 20%.Вычислено, %: С 69,59; Н 6,12.СНззХ 40 з (3624),Найдено, %: С 69,60; Н 5,99. П р и м е р 8. 5-Диаллиламиноацетил,10- дигидроН-дибензо-(Ь, е) - (1,4) - диазепин-он.5,8 г 5-хлор ацетил,10-дигидро - 11 Н - дибензо-Ь, е 1-(1,4)-диазепин-она и 20 мл диаллиламина нагревают 18 час с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола, После отгонки бензола в вакууме остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол-простой эфир. Т. пл, 143 - 145 С, выход 63%Вычислено, %: С 72,60; Н 6,09; Ы 12,09, СгНзИзОз (347,4).Найдено, %: С 72,40; Н 6,21; Х 12,01. Добавив раствор фумаровой кислоты в изопропаноле к раствору полученного основанияв изопропаноле, выделяют фумарат, которыйпосле перекристаллизации из изопропанолаплавится при температуре 131 в 1 С с разложением,Вычислено, %: С 68,13; Н 5,72; Х 10,36,С 1 Н 21 Х 302 С 4 Н 404 (8109),Найдено, %: С 67,95; Н 6,29; И 10,14. Пр им ер 9, Как в примере 8, 5-диаллиламиноацетил,10-дигидро-метил . 11 Н - дибензо-Ь,е-(1,4)-диазепин-он получают из 5-хлорацетил,10-дигидро-метил -11 Н - ди10 15 20 25 30 5бензо-Ь,е-(1,4)-диазепин-она и диаллиламина. Т, пл. 92 - 93 С бензин (т. кип, 100 - 140 С) - уксусный эфир, Выход 55%,Вычислено, %: С 73,11; Н 6,41; Х 11,63, С 22 НгзИЗ 02 (361,4) .Найдено, %: С 73,20; Н 6,48; К 11,55. П р и м е р 10. 10-Этил-диаллиламиноацетил,10-дигидроН-дибензо- Ь, е - (1,4) - диазепин-он.6,3 г 10-этил-хлорацетил,10-дигидроН- дибензо- Ь, е - (1,4) -диазепин-она (т. пл.174 - 175 С) и 25 мл диаллиламина нагревают 6 час с обратным холодильником в 200 мл диоксана, После отгонки диоксана остаток растворяют в метиленхлориде, промываю г водой и выпаривают. Этанольный раствор остатка слабо подкисляют разбавленной водной соляной кислотой и выпаривают в вакууме. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 28%.Вычислено, %: И 10,20; С 1 8,61.СгзНгоС 1 Ы 302 (411,9)Найдено, %: Х 10,17; С 18,84,П р и м е р 11. Аналогично примеру 8 5-(3- диаллиламипопропиопил) -5,10.дигидро - 11 Н- дибензо-Ь, е-(1,4) -диазепин-он получают из 5-(3-хлорпропионил) -5,10-дигидроН-дибензо-Ь,е-(1,4)-диазепин-она и диаллиламина. Т. пл, 120 - 121 С (уксусный эфир), выход 36%.Вычислено, %: С 73,11; Н 6,41; Х 11,63.С 22 Н 231302 (361,4) .Найдено, %: С 72,90; Н 6,49; И 11,78. П р и м е р 12. Для получения 5-(3-диаллиламинопропионил) -5,10-дигидро-метил - 11 Н- дибензо-Ь, е -(1,4) -диазепин-она 5- (3-хлорпропионил)-5,10-дигидро-метил - 11 Н - дибензо-Ь, е-(1,4)-диазепин-он (т, пл. 181 - 182 С с разложением) и диаллиламин нагревают 8 час с обратным холодильником в изопропаноле и затем обрабатывают реакционную смесь, как в примере 10. После перекристаллизации из изопропанола гидрохлорид плавится при температуре 212 в 2 С с разложением. Выход 45%.Вычислено, %: С 67,06; Н 6,51; И 10,08; С 8,60.СгзнгзсХ 302 (41119) .Найдено, %; С 67,25; Н 6,56; И 10,35; С 1 8,55. П р и м е р 13. 2-Хлор-диаллиламиноацетил,10-дигидроН - дибензо - Ь, е - (1,4)- ди азепи н-он.6,42 г 2-хлор-хлорацетил,10 - дигидро Н-дибензо-Ь,е-диазепин-она и 5 г диаллиламина нагревают 3 час с обратным холодильником в 50 мл диоксана. После отгонки диоксана в вакууме к остатку прибавляют избыток разбавленного аммиака и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпари 35 40 45 50 55 60 6Вают В Вак 1 уме. Остаток перекристаллизоВы. вают из 50% -ного водного изопропанола. Т. пл. 134 - 136 С, выход 65%.Вычислено, %; С 66,05; Н 5,28; И 11,01; С 1 9,28.Сг,НгоСК 302 (381,9).Найдено, %: С 65,95; Н 5,29; Х 11,05; С 9,25. После добавки раствора фумаровой кислоты в изопропаноле к раствору основания в изопропаноле получают фумарат, т. пл. 158 - 161 С (изопропанол).Вычислено, %: С 62,80; Н 5,04; И 9,55; С 8,06.2 С 21 НгоС 1 М 302 С 4 Н 404 (879,9) .Найдено, %: С 62,50; Н 5,44; Х 9,40; С 7,75. Пример 14. Как в примере 13, 2-хлор- диаллиламиноацетил,10-дигидро -10 - метил Н-дибензо- Ь, е - (1,4) -диазепин-он получают из 2-хлор-хлор ацетил,10-дигидро- метилН-дибензо-Ь, е-(1,4) - диазепин - 11- она и диаллиламина. Т, пл. 101 в 1 С (50%-ный водный этанол), выход 64% .Вычислено, %: С 66,75; Н 5,60; М 10,61; С 8,96.С 22 НггСХ 302 (395,9).Найдено, %: С 66,55; Н 5,64; М 10,57; С 1 8,84. П р и м е р 15. Аналогично примеру 13 2-хлор- ( 3- диаллилаз:инопропнонил) - 5,10- дигидроН -дибензо- Ь, е - (1,4) - дпазепин-он получают из 2-хлор-(3-хлорпропионил)-5,10-дигидроН -дибензо-Ь, е - (1,4)- диазепин-она (т. пл. 169 в 1 С) и диаллиламина, К раствору сырого основания в этаноле прибавляют эфирный раствор соляной кислоты, Гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола, к которому прибавляют немного соляной кислоты. Т. пл. 155 в 1 С, выход 43%.Вычислено, %: С 61,11; Н 5,37; М 9,72; С 1 16,40.С 22 НгзС 1 Л 302 (432,4) .Найдено, %: С 61,20; Н 5,37; Х 9,52; С 16,10.Пример 16. 2-Хлор-(3-диаллплампнопропионил)-5,10-дигидро-метил - 11 Н - дибензо-Ь, е-(1,4)-диазепин-он получают из 2-хлор-(3-хлорпропионил)-5,10-дигидро - 10- метилН-дибензо-Ь, е-(1,4)- диазепин - 11- она (т. пл. 140 в 1 С) и диаллпламина аналогично примеру 15. После перекрпсталлпзации из изопропанола гидрохлорид плавится при температуре 208 в 2 С. Выход 72% . Вычислено, %: С 61,88; Н 5,65; К 9,41; С 115,89. С 23 НгзСЛ 302 (446,4) . Найдено, %: С 61,70; Н 5,75; К 9,16; С 115,60.342350 П р и м е р 17. Для получения 8-хлор-диаллиламиноацетил,10-дигидроН - дибензо- Ь,е-(1,4)-диазепин-она 4,5 г 8-хлор- хлорацетил,10-дигидроН -дибензо - Ь, е- (1,4)-диазепин-она и 5,0 г диаллиламина 5 нагревают 3 час с обратным холодильником в 100 мл изопропанола. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют избыток соляной кислоты и активированный уголь и фильтруют в горячем состоянии. Фильтр ат 10 насыщают аммиаком и встряхивают с хлороформом, Хлороформные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Т, пл. 143 - 145 С, выход 48%. 15Вычислено, %: С 66,05; Н 5,28; И 11,01; С 1 9,28.С 21 НзоС 1 МзОз (381,9) .Найдено, %: С 65,80; Н 5,34; К 10,90; С 1 9,03. 20;Кзи д или Д-в, ХО=С-А-Н,д 40 где К, Кг, Кз, У и А имеют вышеуказанныезначения, На 1 - галоген, подвергают взаимодействию с диаллиламином с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном состоянии или в виде 45 его солей.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс проводят в растворителе, например этаноле, ацетоне, диоксане, бензоле.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 50 процесс проводят в присутствии связывающего кислоту средства.4, Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем,что процесс проводят при температуре не выше температуры кипения растворителя, 55 5. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем,что избыток диаллиламина применяют одновременно как в качестве растворителя, так и связывающего кислоту средства. 17роПримехлор-ди тавитель Т. АрхиповаТехред Л. Куклина орректор Л. Орлов аказ 2032)15 Изд.884 Тираж 406 НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Сове Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова П р и м е р 18. 2-Хлор-(2-диаллиламинопропионил)-5,10-дигидроН- дибензо - Ь, е- (1,4) -диазепин-он.1,2 г 2-хлор-(2-хлорпропионил) -5,10-дигидроН-дибензо-Ь, е 1-(1,4) - диазепин - 11- она и 19,4 г диаллиламина нагревают 7 час в автоклаве до температуры 175 С. Отогнав избыток диаллила мин а, остаток нагревают с разбавленной соляной кислотой и после добавки угля фильтруют, Фильтрат насыщают аммиаком и встряхивают с хлороформом, Экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из этанола. Т. пл, 187 - 189 С, выход 28%.Вычислено, %: С 66,75; Н 5,60; Х 10,61; С 1 8,96.СззНззС 1 МзОз (395,9) .Найдено, %: С 66,50; Н 5,79; Х 10,58; С 1 8,89. Пример 19. 5-(2-Диаллиламинопропионил)-5,10-дигидро- метил - 11 Н - дибензо- Ь, е 1-(1,4) -диазепин-он получают из 5-(2- хлорпропионил) -5,10-дигидро- метил - 11 Н- дибензо-Ь, е-(1,4)-диазепин-она и диаллиламина после нагревания в течение 15 час с обратным холодильником в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля и переработки, как в примере 18. Т, пл. 155 в 1 С (уксусный эфир), выход 25%.Вычислено, %: С 73,58; Н 6,71; Х 11,19.СззНзьМзОз (375,5) .Найдено, %: С 73,70; Н 6,92; Х 11,45. 20, Аналогично примеру ллиламиноацетил,10 - диг Со Редактор Т. Шарганова811 Н-дибензо-Ь, е 1-(1,4) -диазепин-он получают из З-хлор-хлорацетил,10 - дигидро Н-дибензо-Ь, е-(1,4) -диазепин-она и диаллиламина в изопропаноле, Т. пл. 160 в 1 С (водный метанол), выход 50%.Вычислено, %: С 66,05; Н 5,28; И 11,01; С 1 9,28.С 21 Н 2 оС 1 Хз 02 (381,9) .Найдено, %: С 65,80; Н 5,48; Х 10,90; С 1 9,32. Предмет изобретения 1. Способ получения диаллиламиноалканоиламидов общей формулы