328577

О П И СА Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый о 1 патента М Заявлено 27.1.1970 ( 1401661/23-4) М. Кл С 07 с 113 00 Приоритет 29.1.1969, 1 хо Р 1904320,0, М Р 1904321,1, ФРГ Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРОпубликовано 02.11,1972, Бюллетень,хе 6 ХД 1 х -1 7%12,07 (0 ь 8.8) Дата опуоликования описания 27.111.197 Авторыизобретения Иностранцы Эрнест Сеегер, Ганс Махлейдт, Вольфгард Энгель,Альбрехт Экенфельс и Гитнтер ЭнгельгардтЗаявите,СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛУЭФИА СЕРНОИ КИСЛОТЫС-(4-ОКСИфЕНИЛ)-(ПИРИДИЛ)-МЕТАНА ИЛИ (4-ОКСИфЕНИЛ)-(4.МЕТОКСИ фЕН ИЛ)-(ПИ РИДИЛ)-МЕТАНАИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изоб новых ты бис (4-окси 2)-мет получения ой кислоетана или (пиридилулы 1: етениеоедине4-оксенил)а или относится к ооласти шй - полуэфира сер феиил)-(ппридил)- (4 - метоксифенил) их солей общеи форм метиловая группа; Х+) -алла или иои аммония обК")(+), где К" - водород,л. Это фармакологически 2я, растворимые в воде. где К - вод атом щелоч щей формулалкил или ц активные с ород ил юго меты ( 1 х 1-1 и кло а лк оеди пени Известенспособ получения ( 4 -окс и фе и ил )- еиил ) - ( пир идил) -метана вз аи(4- м етокси фе нил ) - ( пи р идил -2 )- с фе иолом в п р исутств и и серной а и иос соединение также ф ар м а кологически активное вещество, ио оио нерастворимо в воде, вследствие че 1 о не может быль использовано для получения водорастворимььх фармацевтических препаратов.5 С целью получения соединений, ио своейфармакологической активности аналогичных (4-оксифенил) - (4-метокспфенил) - (пиридил)-метану, но ооладающих хорошеи растворимостью в воде, предлагается полуэфир серной 10 кислоты или его соль формулы 1 получать вза.имодействием соечинений общей формулы 11 где К - водород или мстиловая группа, с рс. акциопноспособиыми производнымп серной кислоты, в качсстве которых используют хлорили амидосульфоновую кислотх и аддитивиыс соединения сернистого ангидрида с оргаиическими основаниями, такими как пиридиц, Л(-алкилл)орфолин, или с простыми эфирами.При этом процесс ведут в присутствии инертного органического растворителя, например диметилформамида, диметилсульфоксида, хлороформа или этилецхлорида. В качестве растворителей можно использовать и циклцче- СКИС уаЛЕВОдородЫ ТаКИЕ Кс 1 К бсцЗОЛ ИЛ В цИК- лоаексдц. Реакция идет ири температуре 30- - 100 С. В случае применения в качестве сульфцрующсао агента хлорсульфоцовой кислоты процесс осущестляк)т в присутствии орадцическоао осцоваш(я и цри комцдпОй тсмцердтуре или цри охлиждец 01,Получаю(цийся в результате реакции полу- эфир серной кислоты Орлул 1 1, але Х(+) - протон, выделяется в основном в цде соли обработкой иолуэирд серной кислоты осн)дцисм щслочцоао металла или амином обц( й фоал(улы 1-11 с"( а,чс 1 Г" - Водород(;1 лкил или (1 иклоалкцл,П р и м е р 1. Соль калия полуэфира моно- серной кислоты бис- (4-оксифецил) - (пирпдил) -мстдцд.При комнатной температуре вводят ,),2 г 1,4-оксатиацд-триокись серы - аллукт в раствор 13,8 г бис-(4-оксцфсцД)-(цирилцл)-л:стдца в 75 лл димеп)лформдмидд, рдзмешивдот 3 час, оставляют исходную смесь ца 12 час, вь)лцвя)от се зятем в 100,)л воды и добдвляк)т 9,6 г кярбоцата калия. Из прозрачного раствора выделяется цо истсчсшш короткоо времени цекоторос количество цеирорсдаировсвшсао бис- (4-оксифецил) - (пири,и)1-2) -метана, который зятем отильтровыв;)т.Фильгрят извлскдют в:)бдлтыв,исм еще да рдзд, кдждьш рдз со 100 . лор )форм И ВЫбрдСЫВ(ИОт ЛОрОфОрМцуЮ Ва(51)1,),у, ВОдцый раствор в)нсушив(иоа н олоструйиом дкууме при 60 - 80 С, цдарсвдют осаавццайся остаток со 100,ил димстилформдлшдд ло 90 -- 100 С и отясывают в горячем Состоянии. Фильтрдт освобо)кдд)от в дкуумс от р:сВО- рителя. Остаток кипятят со 150 .ч.г метацолд, охлджддк)т до комнатной температуры и оГсдсывд)от твердую субстшщшо. Из фильтрдпаа после 12 час стояния выкристдллизовывдется соль калия полуэфиря моцо(ерцой кислоты бш- (4-оксифецил) - (пиридил) -метана.Выход продукта 6 г, разложение цри 270 - 273-С в аппарате Тоттоли для определения точки плавления.Вычислено, Оо: С 54,6; 11 3,57; ) 3,54;81; К 9,9.1-а(депо, о)(о: С 54,9; 1-1; 3,783,30;:"5 8,7; К 10,4.П р и м е р 2. Соль цягрия цо.(уэфцрд моц )- серной кислоты бис-(1-оксисиял). (царилл)-метана.11 ри охлдждепии до 0 - 5 С и размеш:ваши вкапыва(от 13,1 г хлорсульфоцовой кислоты)аствор 27,6 г бис-(1-оксифешЛ)-(ш)ридил)- метана в 100 лл свободцоао от воды пцридица, размец(ивают 5 час при комнатной температуре и оставляют исходную смесь ца 12 час, после чего вливают се в 300 )1,1 воды и доба- ляют туда же 16 г карбоцата натрия. После 5 2 час стояния отсасывают цепрореяаирова- ший бис- (4-оксифецил) - (пирцлил) -метан.Фильтрят и)Ви кают встряивдцисм дважды, каждый рдз со 150 1(,г 510 рофорл 111, и отбрдсывд 10 Г лороОрмцу 0 Выт 515 кку. Волцы 10 раствор Гц) ци ВдОт В в к(л(мс с Одострл 11 цым цдсосом ири 40 - 80"С, иаарев,иот остдгок с 200 (г дцмстилформямид;1 до 90 - 1С и Отс(1 сы 1(цот в 1 ор 51 чс: со(.т 05 ции.,)дГсл) (1)ил- Р;(т 0(000 к,д 11 в )дк 5 Л л)(. 01 Рс)стОРит(л 51.О;уи(,цвы Тдкцм ОбрсЗ;)М ОСТдГОК К 1 И 55 Т с 800 ,1. цзоцроцдцолд. Образуется кристдл;шческий продукт, который нос.е оляждеция ло кол)и;Гной т( мпсрятуры отся(1(иот. Фильр)т высушиваю куме. Ост(ток р;1 ст 1 О ря(от Гор)1(1 ем сос.Ояции В 120 11, эт;)иол;1 и остдвлян) Г прц комнатной температуре 1 д 48 чс. ВыкристдллизовавшуОся после этоао соль цдтри 51 )толэфир(1 лОцосер пой кислот 1 бис- (4-оксифец (л) - (пирилл) -ме Гдпа от: а сывд 10 Г.Выход продукта 9 г, рдзложсцие при 263 -268 С в пипар;1(е Тоттоли лли опредсл ния точки цл(влсция.Бычислецо, %: С 57,0; 11 3,(3,69; 5 8,41;30 . О.1 айзецо, о(: С 57,2; Н 4,11; Х 3,80; Я 8,60;г 9П р и л(е р 3, Соль ц.)тря цолуэфцрд мо 35 цосср пой КИСЛОТ ОИС- ( 1-0 КС.;сцпЛ) - (ццрцЛи ч) - мстс цд.) г дллуктд цицлцд Гриокц(ц серы ввол 51 т ири кол и даО т( и атлр" в ряс )Ггр1(,8 ( Оис- (4-0 кси(1)сии.) - (и 1 рц )ил) -л(ет;(и:140 в 75 .1.1,ил(етилформдмид;(, рдзмешиваОт6) час и Ос являОт исОлпуо (л)(ссь цд 12 час,посл( и 0 ли(.110 200,1 л 150 дь ц ДОбди;я 10" к цй с) г кдрбОВ.:1 тя 11 Гри)1. Дс)льц11 с(151Оор,(боткя проис 0;ВГ, кяк оиисдцо в цримс 45 рГ 3, В рсзультс(те ВОллчдсот 7 г Голи цатрияО,чузфир(1 моцоссрцой кислот 1 Оис-(- - Окс 1 ф(-.цил) -(ц и;цл) -л(стдцд,П р ц м с р 1. Соль калия полуэирд моно с(рцой кислоты б)ис-( 1-Оксцфсцил)-(циридил 2)-мстдцд,975 ( дллукт;1 этилл 10 ролив;1 и триоюсцсеры 1;олят црц комцдтцой температуре в р;)створ 13,8 г бис-( 1-оксифцил)-(циридцл)- 55 Метапд 5 5(г ДИЛ)ЕТИЛфОрЛ)дЛц(,г(д, рдЗМЕШИв(ио 6 час ц Ост;1,500 Вс;1 цу 10 сл(с.(ь ид 12 час, цос.с чсао вы.шв;(ют В 2)О 1 иоды и доодвля 10 К И(й 9,6 ( К(рбоц(1 с КдЛця, Д(д.Гс слОсь Оор;бдт 1;пот ио иримсру 1. Полу.60 1 и) Гс Голи кслц 51 ВОлл э(1)ВР 1 моиоасРцойкислоты бис- (-1-Ок( и(си ил) - (иирцдил) -л("тдцд.П р и м е р 5. Соль калия полуэфирд моцосерной кислоты бис- (4-оксцфецил) - (пирцдил 2) -метана.4,9 г амндосульфоновой кислоты вводят при комнатной температуре в раствор 13,8 г бис- (4-окснфенил)-(пириднл)-метана в (5 ,5 л диметилформамида, размешнваот 4 час при 60 - 65 С и оставляют нскодную смесь при 5 комнатнон 5 с.:исрдтуре иа 12 ч(тс, после чего выливая(т н 1.50 зл воды и,чобавляют к и:;" 9,1) г к;рбон;11; к;л 5)я.1 дальней)ш.м обработку ведут аналогично примеру 1, В игоге получают 2,5 г соли калия 10 иолуэфирд моцоссрной кислоты оис-(4-оксиП р и м е р 6. Соль циклогексиламмо;шя полуэфирд моносср ной кислоты бис- (4-оксцфс ш)л) -(шрц,Чцл) -метана.11 ри оклзждснии до 0 - 5 С п рдзмешцвдции вканывают 60 г .лорсульфоновой кислотыраствор 13,8 г бис-(4-оксифенил)-(пиридил)- метана в 75 цл свободного от воды ш)ридина 20 и размешивают 7 чис прн комнатной температуре, после чего вливают в 200 цл воды и добавляют к ней 10 г цнклогексиламица, Затем извлекают полученный водный раствор встрякиваннем дважды со 150 лл эфира и эфнрну)о 25 вытяжку выбрасывают. Водный раствор ьь)- сушива)от в Вакууме с водоструйцым насосом при 40 - 80 С и добавля)от в остаток прп легком нагревашш 150 цл изопропанола. После 1 час стояния при комнатной температуре ог сасывают изопропаном от нерастворенного остатка, вводят в фнльтрат около 70 цл эфира уксусной кислоты до начала помутнения и оставляют нз 12 час прн комнатной температуре. Далее отсзсыва)от ыделив 1 ш)еся кристдл ЛЫ, КОТОРЫЕ 1 ЫКри(ТЗЛЛИЗОВЫГ)доТ ИЗ ИЗОПропзнола, Получдют оесцветну)о соль циклогскс 51 лз м мОния и),"5 уэ 51)ир а моцосеНОЙ кисло 5 ы Онс- (4-Оксифецил) - (пирцдил) -)(стана.Выкод продукта 7;., т. Ил. 20 о"С. 40 Вычислено, %: С 63,2; Н 6,18; Х 6,12; 8 7,00, Найдено, %: С 6,9; Н 6,09; К 5,98; 8 7,20,П р и м е р 7. Соль калия полуэфцра серной кислоты (4-оксифеннл) -(4-метоксифснил) - 45 (шридил) -метана.В 14,5 г (4-оксифенил) - (4-метоксифенил)- (пиридил)-метана в 75 5 л днметилформамида Вводят 12 г зддитивного соединения иирнднна и триокиси сер 1 я при комнатной темпера туре. Размешивая, эту смесь нагревают 30 ин до температуры около 65 С, вливают полученный прозрачньш раствор приблизительно в 200 цл .)олодцой воды ц добавляют туда же 8,5 г карбонзта калия. Затем извлекдют полу чецный раствором Всрякиг 5(нц)е)5 с 250,цл бензола, выбрасывают бензольный раствор, фИЛЬТРУ 10 Т 15 ОДН РЗСТВО И ВЬПЗРИВД)ОТ раствор)пель В вакууме с водоструйным насосом ири тсмисрдтуре около 50 - (О".С. Остдток 9) кииятЯт СО 10) .5(. мсгг)иола и 1 И(н5 50 р;ГВор в горячем состоянии на угле. Г 1 ослс оклаждсния выделгиотся бссцветше кристдллы, которые отсась)ва)от и выкристаллизовывают из этанола, содержащего 5% воды. 65 Выкод продукта 16,8 г, потери на усушку по истечении 5 чпс в вакууме с водоструйным насосом при 100"С 7%.Вычислено, %; С 55,7; Н 3,90; М 3,42; Я 7,81;95611 дйдс.о, %. С 55,7; 11 4 О; ; 3,5)4; 5 (,90; К 9,7.Протекание плавки; деформация кристаллов при тсмпературе 114 в 1 С, при дальнейшем ндгрсвашш следует медленное рзсплывднис (прибор Моновор фирмы 1 ок, Фр)Нкфурт). Рдзложение при 165 - 273 С в аппарате Тоттоли.Если в качестве растворителя вместо диметилформдмидд применяют то же количество димеплсульроксцдд, цолуч;цот 11 г бссцветнык кристаллов, з если вместо него берут тдкое же количество трндмидд гсксдметилфосфорной кислоты (гексдме(аполь) и извлекают Встрякиванием с помощью клороформа, получают 14,5 г со;ш кдлич.П р и м е р 8. Соль калця полуэфира серной кислоты (4.оксифеш;л) -(4-метоксифенил)- (пиридил-) -метана,В раствор 14,5 г (4-оксифенил)-(4-метоксифенил)-(инридил)-метан в 100 ,цл свободного от воды пиридинд добавляют 19,5 г дидосульфоновой кислоты (сульфдминовая кислота) и нагревают 6 чпс с обратным колодильциком. После О):лд)кдсн 5)я отсасывают, фильтра( ыливдют в 200,5(л воды и добавляют такое колнчесгг)о 30,", -ноо раствора едкого кали, пока рН нс досИгнс( зцдчения около 8.3 те) и:1 1)лсиИот 5 ст)М 1 к и 5 З 1(ие) с 200 якло роформд, ыбрд)ывдю; клороОр)Ноо Вытяжку и из Вод(ой фазь 1 у 1 дляОт рдстВОритель В вакууме с 5,одос(руй 5 Ым насосом при 50 - 70 С, Оста(ок кииятяг с 250 .ц. свободного от Во;)ы этанола, фцл),труют в горячем состояНнн, ОЛ.5)1 .4;ИО( ф 5.Ь 1 РДГ Д) КОМНЗТЦОЙ ТЕМИер ЗТу 1 Ы И 31 Т; М Доба ;1 )К) Т Воду (ОКОЛО 4 .цл) до тек пор, пока не образуется нрозрдчный раствор. Г 1 осле стоя)шя в течение нескольких "ЗсОВ Отсасывд)от Выдели Вшисся кристзл лы и прскристс 1 ллизовВают из 95%-НОГО этд- ИОЛЗ.ВЫКОД ПродуКТЗ 10 г ПОТЕИ цд уСуШКу Послс 5 пс прсоыв;1 ния Вакууме с Водостру 1- иь 5 М насосом ири 10 О.С 5,2%. Результат плдвк)5 т;Ной же, к.к В нримсрс 7.Г 1 р и м е р 9. Соль циклогсксилдммош)я полуэфирд серной кислоты (4-оксифснил) -(4- ме Оконснцл) -(ииридил) -мст;1 н;1,14,5 г (4-оксцфешл) -(4-метоксифецил) -(пиридцл) -мстднд и 19,4 г дмидосульфоцовой кислоты нагрев;цот В 75 5(.1 свободного от воды цириднна 6 час до 110 - 115 С, После о);- ЛЗЖД 5 СИИ 5 ОТО 1 СЫ 15 ИО В 150 ДЯТ фцЛЬТРД В 150 .цл воды и доб;ляот циклогексиламиц до зцачсш)я р 11 8 - 9, извлекают встря);ивднисм трижды с 50 .цл эфира и выбрасывают эфир(ную Вытяжку, Водный раствор освобождают в вакууме от растворителя при температуре окоПредмет изобретеция ОК том водорода атом щелочнощей формулыанкил или цикл соединения оо или метиловая грго металла или.де уп. иоц аммония о20 водород, а ся тем, чт И 011 Н Ю ли метиловая группа, подствшо с реакциоццоспособ серной кислоты, например кислотОЙ, с ГОследующим ого продукта известными полу эфира или его соли. од где К - вод вергаот вза цми произво 5 ХЛОРСУЛЬфОГОвыделением способами в модеЛ 11 Ь Ь вОЙ еле иде ыход продукта 6 г Составитель 3. 1(оыовиктор Л, Ильина Текред Л, Камышникова Корректор Е, Усова Заказ 707 10 11 зд. М 104 Ц 1111111 Когиитети ио лелии изобретений и о Лпккни, Ж-З 5, 1 пииск;Тираж 4-18 Подписноекрьций ири Совета Министров СССР иаб., д, 45 Типография, пр. Сапунова ло 50 С. Остаток разбавляют 20 Г,г изопропанола и оставляют его на несколько часов, После этого добавляют в образовавшуюся кристаллическую кашу еще раз 20 Гл изопропацола, отсасывают, промывают повторно некоторым количеством эфира, перекристаллизовываот из изопропацола или воды и получают бесцветные кристаллы. Выкод продукта 12 г, т. пл. 158 - 160 С.Вы шслецо, ог: С 63,8; Н 6,37; М 5,95; Б 6,80.Найдено, %; С 63,4; Н 6,58; М 6,05; 5 6,90.П р и м е р 10. Соль калия полуэфира серой кислоты (4-оксцфенил) - (4-метоксифенил)- (циридгл-) -метана. В раствор 7,3 а (4-оксифенил)-(4-метоксифенил)-(пиридил) -метана в 50 гнл циридица и 100 Гзг .лороформа добавляюг смесь 3,9 г клорсульфоновой кислоты, 100 лг,г клороформа и 50 лг,г пиридииа и оставляют стоять на 24 час при комнатной температуре, Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, добавляот в остаток 100,ил воды и такое количество раствора едкого кали, пока р 11 це достигнет значения 8, после чего извлекагот встрякивацием дважды с 50 ляг эфира. Водный раствор выпаривают в вакууме. Остаток кипятят со 100 лгл этацола, фильтруют в горячем состояцпи ца угле и разбавляют фильтрат после оклаждегия 2 лг,г воды. По истечении короткого времени получают почти бесцветные кристаллы, которые отсасывают и промывают этацолом и эфиром. Способ получения полуэфира серной кислоты бис- (4-оксифенил) - (пиридил) -метана или 5 (4.оксифенил) - (4-метоксифенил) - (пиридил 2)-метана или ик солей общей формулы 1: