243515

243515 Е О Союз СоветскихСоциалистически Республик ОБРЕТЕН И К ПАТЕНТУависимый от патента2 р, 4/О 5/23-4) но 18.Ч 11,1966 ( 109 тет 19 Ч 11.1965,6126.И 1.1965,61 31 Х 111.1965,63 08,1 Х.1965,637 аявл 7 й 53/65,31/65,415/65,6/65. Австрали 1 риор Комитет по делам изобретений и открытиК 547.789.1,07 (088,8) летень1 Опуб ковано 05.Ч.1969. Бю публикования описан вете Министров СССР.111.197 Авторыизобретен Иностранцыджорн Баклиен (Австралия)олм (Королевство ВеликобританияИностранная фирмаастриз оф Австралия энд НявительИ емикал Инд ью Зиленд Лим иа СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ИМИНО-З-ЭТИЛ,2-ЗАМЕЩЕННО ТИАЗОЛ ИДИ НАой, фо твии в ся к област огут найти омышлен нос получения тиазолид Изобретение относисоединений, которыев фармацевтической иПредлагается спосоэтил,2-замещенногоформулы получЕнияприменение и. 3-и м и но.на общей приме сной, в твори2-иь нои солрисля.ноСН - С- вогде Х - окси, а дород, алкил,или шестичлен кал, может так ид, нитро, аци килтио, арилти арил, алкарил, во взаимодейст цилокси или арил, алкарил ный гетероц ке иметь зам ламин, алкокс К 1 и Ке аралкил. Сп вии азиридинаводород; К , аралкил, иклический естители - и, арилокс - водород, а особ заключобщей фор пяти- ради- гало- и, аллкил, ается мулы СНК, СНК значелия в где Х, К, Кь К имеют вышеуказанныения, с тпомочевпной или тиоцианатом к среде кислоты, на р ян сфор и,муравьиной, уксу п утс оды лиорганического рас теПример 1. ти -(2-окси-фенил.5 этил) тиазолидин.Способ А, Тиомочевину (76 г, 1 моль) растворяют в 1800 мл водной соляной кислоты, затем раствор охлаждают до 0 С и по каплямдобавляют к нему при перемешивании 1-(2-ок 10 си-фенилэтил)азиридин (163 г, 1 моль), растворенный в ацетоне. Реакционную смесьупаривают досуха под вакуумом с получениемпочти количественного выхода сырой солянокислой 5-2- (2-окси-фенилэтиламин) этилизотиомочевины. Строение соединения подтверждается инфракрасным спектром (сильная полоса при 1615 см - т). Эту соль растворяют вчетырехкратном количестве воды по весу, раствор нагревают с обратным холодильником,20 1 час упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из этилового спирта и получают нужный продукт с выходом 86% в виде солянокислой соли. Так же получают бромистоводородную соль,25 Способ Б. Повторяют способ А, но вместотиомочевины растворяют 1,1 моль тиоцианатакалия в соляной кислоте и добавляют 1-(2-окси-фенилэтил) азиридин в ацетоне, Реакцион 2435153ную смесь кипятят с обратным холодильником 1 час и упаривают досуха. Сухой остаток кристаллизуют из метилового спирта и получают очень чистый продукт с высоким выходом. Опыт повторяют, используя в качестве растворителя диоксан вместо ацетона и снова получают чистый продукт с хорошим выходом.П р и м е р 2. 2-амино- (2-фенилэтил) тиазолидин.Способ А, 1-(2-фенилэтил) азиридин (147 г, 1 моль) реагирует с тиомочевиной, промежуточную изотиомочевину гидролизуют, как в примере 1, А, и получают нужное соединение в виде солянокислой соли с выходом 82 О/О, Свободное основание получают растворением гидрохлорида в воде и добавлением гидроокси аммония до щелочной среды, Основание выделяется и его перекристаллизовывают из бензола.Способ Б, Повторяют способ А примера 2, но вместо тиомочевины применяют 1,1 моль тиоцианата калия. Его растворяют в соляной кислоте и добавляют ацетоновый раствор 1- (2-фенилэтил) азиридина. Смесь кипятят с обратным холодильником 1 час, упаривают досуха, остаток кристаллизуют и анализируют, Нужное соединение имеет хорошую чистоту и средний выход.П р и м е р 3. Гидрохлорид 2-имино-(2-окси-) -2-тиенил (этил) тиазолидина получают аналогичным образом из 16,9 г 1-(2-окси-)- 2-тиенил(этил) азиридина.П р н м е р 4. Гидрохлорид 2-имино-(2-окси-фенилэтил) -4-метилтиазолидина.17,7 г 1-(2-окси-фенилэтил) -2-метилазирндина добавляют к охлажденной льдом сме"и, 50 мл 2 н. тиоциановой кислоты и 100 мл 1 н. соляной кислоты, Смесь перемешивают на паровой бане 1 час. Воду отгоняют в вакууме при 40 С, остаток кристаллизуют из этилового спирта и получают нужное соединение.П р и м е р 5. Гидрохлорид 2-имино-(2-окси-фенил)-4-н-гексилтиазолиднна получают по аналогичному способу из 1-(2-окси-фенилэтил)-2-н-гексилазиридина и тиомочевины.П р и м е р 6, Гидрохлорид 2-имино-(2-оксиэтил) -4-фенилтиазолидина получают аналогично из 1-(2-оксиэтил) -2-фенилазиридина и тиомочевины.П р и м е р 7. Гидрохлорид 2-имино-(2-окси-фенилэтил) тиазолидина.76 г тиомочевины растворяют в смеси 100 мл воды и 175 мл концентрированной соляной кислоты, Раствор охлаждают до 0 С и к нему при перемешивании и охлаждении добавляют в течение 1 час раствор 163 г сырого 1-(2-окси-фенилэтил) азиридина в 200 мл диоксана. Перемешивание ведут еще 1 час при 0 С. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры. После выдерживания при этой температуре в течение 2 час избыток кислоты нейтрализуют водным раствором едкого патра до рН 3,6. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником 1,5 час и отгоняют воду под вакуумом. Остаток растворя 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4ют в 400 мл горячего абсолютного этилового спирта, отфильтровывают от нерастворившихся хлоридов аммония и натрия и добавляют к фильтрату сухой хлористый водород при комнатной температуре. Затем смесь охлаждаот до окончания выпадения нужного соединения. Смесь фильтруют и твердую фазу промывают на фильтре охлажденным абсолютным спиртом. Получают 155 г продукта, который по данным 51 МР- и инфракрасной спектроскопии, а также и пленочной хроматографии, оказывается почти чистым. Образец очищают кристаллизацией из абсолютного спирта, содержащего некоторое количество хлористого водорода. Получают белые кристаллы,с т. пл, 224 в 2 С.П р и м е р 8. Гидрохлорид 2-имино-(2-окси-фенилэтил) тиазолидина.76 г тиомочевины растворяют при перемешивании в смеси 700 мл,воды и 109 г 98/,-ной серной кислоты. Раствор охлаждают до 10"С и при перемешивании к нему добавляют раствор 85 г сырого 1-(2-окси-фенилэтил)азиридина в бутиловом спирте за 10 мин,при температуре ниже 40 С. Перемешивание продолжают еще 15 мин при комнатной температуре, после чего раствор нагревают до кипения и отгоняют 100 мл жидкой фазы. Кипячение продолжают с обратным холодильником в течение 3 час. Затем смесь охлаждают до 25 - 30 С и добавляют 750 мл хлороформа, При перемешивании в смесь вводят еще 40%-ный едкий натр до достижения рН 11,5. Хлороформный слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Через хлороформный раствор пропускают воздух для удаления растворенного в нем аммиака. Затем добавляют 80 мл абсолютного спирта и пропускают сухой хлористый водород до слабого избытка его (40 г), Смесь упаривают:при 50 С в течение 2 час до объема 350 мл. Белый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного хлороформа и сушат. Выход продукта 150 г, т. е. 58% по,сухому 1-(2 окси-фенилэтил)азиридину и 58% по окиси стирола, т, пл.222 в 2 С.П р и м е р 9. Гидрохлорид 2-имино-(2-окси-фенилэтил) тиазолидина.Опыт из примера 8 повторяют, используя чистый 1-(2 - окси - 2 - фенилэтил) азиридин (163 г) вместо сырого 1000 мл воды, содержащей 80 г хлористого водорода и 195 г хлористого калия - взамен серной кислоты. Выход продукта 252,8 г (97,8 О/о), т, пл, 224 - 225 С.П р и м е р 10, Гидрохлорид 2-имино-(2- оксифенилэтил) тиазолидина.5 г 1-(2-окси-фенилэтил) азиридинарастворенного в 20 мл тетрагидрофурана, по каплям добавляют при перемешивании в течение 5 мин к охлаждаемой на льду смеси 2,33 г порошкообразной тиомочевины в 120 мл тетрагидрофурана, к которой было добавлено 10 мл (0,168 моль) раствора, сухого хлористого водорода в тетрагидрофуране, Перемешивание продолжают еще 1 час. Растворитель декан10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 тируют, остаток растворяют в воде и раствор кипятят с обратным холодильником 3 час, а затем охлаждают. Раствор подщелачивают водным раствором карбоната натрия и свободное основание экстрагируют 150 мл хлороформа. Экстракт сушат над сернокислым натрием, добавляют 30 мл изопропилового спирта и пропускают, сухой НС 1 до небольшого избытка. Раствор упаривают до объема 30 мл и охлаждают. Нужный продукт кристаллизуют и собирают фильтрованием, Выход его 4,4 г (55,2%), т. пл, 221 - 223 С.П р и м е р 11. Гидрохлорид 2-имино-(2- окси-фенилэтил) тиазолидина.1-(2-окси-фенилэтил) азиридин (36,2 г), растворенныйв 50 мл этилового спирта, добавляют по каплям в течение 2 час при перемешивании,при комнатной температуре к смеси порошкообразной тиомочевины (15,2 г) в этиловом спирте (250 м,г), содержащей сухой хлористый водород (7,6 г). Полученный раствор помещают в автоклав и нагревают при 160 С 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор фильтруют от хлористого аммония и фильтрат упаривают до 125 мл. При охлаждении кристаллизуется нужное соединение. Выход его 41,8 г (81%), т. пл, 222 - 223 С.П,р и м е р 12, Гидрохлорид 2-имино- (2- окси-фенилэтил) тиазолидина.1-(2-окси-фенилэтил) азиридин (36,2 г), растворенный в 50 мл вторбутанола, по каплям добавляют в течение 45 мин при 0 - 5 С к перемешиваемой смеси тиоцианата калия (20 г) во вторбутаноле (300 мл), содержащем сухой хлористый водород (15,1 г), По окончании добавления перемешивают еще 20 мин при комнатной температуре, а затем раствор кипягят 40 мин, и при этом отгоняется около половины растворителя. После охлаждения кристаллизуется нужное соединение с,выходом 42,3 г (82% ) и т. пл, 221 - 223 С,П р и м е р 13. Гидрохлорид 2-имино-(2- окси-фенилэтил) тиазолидина.В течение 15 мин 1- (2-окси-фенилэтил)- азиридин (5 г) добавляют небольшими порциями в твердом виде к перемешиваемому раствору тиомочевины (2,33 г) в воде (80 мл) и 90%-ной муравьиной кислоте (4 г) при 0 - 5 С. Затем вводят еще 1 мл концентрированной соляной кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником 3,5 час, Выход продукта 5,5 г (69,5%), т, пл, 223 - 224 С.П р и м е р 14. Гидрохлорид 2-имино-(2- окси-фенилэтил) тиазолидина,Повторяют пример 13, но вместо муравьиной кислоты берут уксусную кислоту (5,3 г). Выход продукта 5 г (63%), т. пл. 222 - 224 С.П р и м е р 15, Гидрохлорид 2-имино-(2- окси-фенилэтил) -тиазолидина.Повторяют пример 13, но вместо муравьиной кислоты берут фосфорную кислоту (10,3 г 88%-ной кислоты) и хлористый водород не добавляют. Выход продукта 7,65 г (96,5%), т, пл. 221 - 223 С,6П р и м е р 16. Гидрохлорид 2-имино-(2- окси-З-фенилтиопропил)тиазолидина,Раствор 1-(2-окси-фенилтиопропил) азиридина (26 г) .в диоксане (60 мл) по каплям добавляют при перемешивании в течение 15 мин к охлаждаемому льдом раствору тиомочевины (9,5 г) и концентрированной соляной кислоты (26 мл) в воде (200 мл), Перемешивание продолжают еще 30 мин при комнатной температуре. Затем раствор кипятят с обратным холодильником 3,5 час, охлаждают, экстрагируют смесью 15 мл и-бутанола и 25 мл хлорс. форма, водный раствор подщелачивают до рН 11,53 н. раствором ХаОН и смесь дважды экстрагируют по 75 мл хлороформом. Соединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и добавляют спиртовой раствор НС 1 к фильтрату до кислой реакции по лакмусу. Раствор упаривают в вакууме. После охлаждения кристаллизуют нужный,продукт. Выход его 23,2 г (61%,). Другую часть кристаллизуют из смеси изопропанола и этанола (2: 1 по объему). Получают бесцветные кристаллы с т. пл. 130,5 - 132 С. Их,строение подтверждается инфракрасной и ЯМР-спектроскопией и элементарным анализом,Прим ер 17. Гидрохлорид 2-имино-(2- окси-4-пиридил) этилтиазолидина получают, как в,примере 16. Сырой гидрохлорид кристаллизуют из изопропилового спирта. П р и м е р 18. 2-ацетимин-(2-окси-фенилэтил)тиазолидин.8,15 г 1-(2-окси-фенилэтил)азиридина, растворенных в 15 м,г диаметилформамида, по каплям при,перемешивании добавляют в течение 15 мин к раствору 3,8 г тиомочевины и 6,6 г уксусной кислоты в диметилформамиде при 0 - 10 С. Раствор фильтруют и нагревают на паровой бане 5 час. Растворитель отгоняют в вакууме и получают масло, которое растворяют в смеси этилацетата и воды. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают и получают быстро затвердевающее масло. Его перекристаллизовывают из бензола, т. пл. 99 - 101 С, полосы инфракрасного спектра при 3360, 1650, 1495 см г подтверждают строение. П р и м е р 19. Гидрохлорид 2-имино-З-(2- окси-,фен илэтил) тиазолидина.Раствор 10,2 г 1- (2-ацетокси-фенилэтпл) - азиридина в (5 мл) ацетона через 10 мин добавляют к охлажденному на льду раствору 4 г тиомочевины в 100 мл воды и 12 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор перемешивают 30 мин,при комнатной темперагуре и затем 3,5 час кипятят с обратным холодильником. Гидрохлорид 2-имино- (2-окси- фенилэтил) тиазолидина обрабатывают по способу, описанному в примере 8. Т. пл. продукта 217 С, строение подтверждено инфракрасной спектроскопией,243515 Предмет изобретения 10 Составитель И. БочароваРедактор Л. А. Ильина Техред А, А, Камышникова Корректор О. Б, Тюрина Заказ 376/19 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам ивово"и опзги при Совете Министров СССРМосква Ж, Раушскаи наб., д, 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Способ, получения 2-имино-З-этил,2-замещенного тиазолидина общей формулыК - СН - СН, - И СНЙ,ХСНКНИ 8С где Х - окси, ацилокси или водород; К - водород, алкил, арил, алкарил, аралкил, пягиили шестичленный гетероциклический радикал, может также иметь заместители - галоид, нитро, ациламин,алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, К и К - водород, алкил, арил, алкарил, аралкил, отличающийся тем, что азиридин общей формулы5 Снй,К - СН - СН, - ЫСНйХ где Х, К, К 1, Кв имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с тиомочевиной или тиоциановой кислотой в,среде кислоты, например соляной, фосфорной, муравьи ной, уксусной, в присутствии воды или органического растворителя.