Способ получения аминокислотного препарата для парентерального питания

0754 СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССРГОСПАТЕНТ СССР) 1 К 37/18(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ(57) Использование: изобретение относитсяк медицине и касается получения аминокислотного препарата для парентерального питания. Целью изобретения является Изобретение относится к медицине й касается получения аминокислотного препарата для парентерального питания.Известен способ получения аминокислотного препарата для парентерального пйтания путем кислотного гидролиза эритромассы с последующей очисткой гидролизата на анионите и катионите, коррекции аминокислотного состава путем добавления к целевому продукту 1;трипто-. фана и .-изолейцина, термической обра-, ботки и стерилизующей фильтрации (1).Однако известный способ не позволяет . получить аминокислотный препарат с высокой концентрацией аминокислот и стабильный в процессе хранения.Целью изобретения является повышение концентрации аминокислот.Предложение отличается тем, что гидролиз эритромассы ведут при соотношении субстрат-кислота 1/1,2-1/1,5 и концентраповышение концентрации амийокислот. Сущность изобретения заключается в кислотном гидролизе эритромассы при соотношении субстрат-кислота 1: 1,2-1,5 и концентрации кислоты в гидролизной смеси 1,4 - 2,0 н, обработке гидролизата активированным: углем в количеСтве 60-70 г на 1 л, очистке на анионите и катйбнйте, коррекцйи аминокислотного состава путем добавления к продукту 1-триптофана и- изолейцина, добавления сорбита термической обработке и стерилизуащей фильтрации. Положитель- У ный эффект заключается в повышении в препарате концентраций аминокислот без нарушения его стабильйости при хранении, 2 табл. ции кислоты в гидролизной смеси 1,4 - 2,0 н; перед очисткой на анионите и катионите ,проводят обработку гидролизата активированным углем в количестве 60-90 г на 1 л гидролизата, а перед термической обработкой к целевому продукту добавляют Д - сорбит в количестве 50 г/л.П р и м е р 1. К смеси 10,4 л дистиллированной воды и 6,0 л концентрированной соляной кислоты прибавляют 13,67 л эритромассы (соотношение субстрат - кислота - 1/1,20; концентрация кислотй в гидролиз. ной смеси - 2,0 н). Гидролиз проводят в ;реакторе при 130 С в течение 6,5 ч при постоянном перемешивании, После гидро- лиза смесь охлаждают-и пропускают через фильтр с 2,7 кг активированного угля (90 г угля/1 л гидролизата).Дополнительную очистку обесцвеченного кислого гидролизата от ионов хлора и аммиака проводят путем последовательно3 1780754 4го пропускания раствора через анионит и Объем полученного раствора 1,43 л, Вкатионит. Для этого в колонку; заполненную полученный очищенный раствор добавляют0,5 кг анионита ЭДЭ - 10 П, подают 1,4 л кис,86 г 3;триптофана, 3,17 г 1=изолейцина илого обесцвеченного гидролизата, Скорость 71,5 г Д-сорбита.потока через анионит 60-80 мл/мин, Пер Препарат стерилизуют путем термичевые порции фильтрата отбрасывают, При ской обработки в атмосфере азота и последусодержании азота в вытекающей из колонки ющего фильтрования через стерилизующиежидкости, равном 3,0-5,0 г/л (рефракцйя пластиныс размером пор 0,22 мкм.1,3380-1,3390), подают-раствор на катионит П р и м е р 3. К смеси 13,0 л дистиллиКРСП, При рефракции вытекающей из 10 рованной воды и 4;5 л концентрированнойколонки с катионитом жидкбсти равной соляной киСлоты прибавляют 12,5 л эритро 1,3380-1,3390, фильтрат начинают собирать массы (соотношение субстрат-кислота -в приемник, Азотистые продукты элюируют 1/1,4; концентрация кислоты в гидролизнойдистиллированной водой. Конец процесса : смеси - 15 н). Гидролиз проводятв реактореманного обмена устанавливают по показа йри 1300 С в течение 6,5 ч при,постоянном" телю рефракции в ггриемнике (1,3465- перемешивайии. После гидролиза смесьох-1,3470), что соответствует содержанию .лаждают и пропускают через фильтр с 2,1 кгобщего азота 11,0-12,0 г/л.: , ,активированного угля (70 г угля/1 л гидролиОбъем получейного раствора 0;84 л. Вэата),, йолученный очищенный раствор добавляют 20 Дойолйительную очистку обесцвечен,0,50 г Е;трйптофана, 1,86 г 3.-иэолейцина-и, ного кислого гидролизата от ионов хлора и42 г Д-сорбйта: .,- - - ,.:,;, . :аммиака проводят путем последовательноПрепарат стерилизуя"гфтей"термиче-го пропусканияраствора через анионит иской:обработки в атмосфере азота и после- -:- катионйт. Для этогб в колонку, заполненнуюдующего фильтрирования через 25 0,5 кг анионита ЭДЭ - 10 П, подают 1,76 лстерилизующие пластины с размером пор-. кислого обесцвеченного гидролизата, Ско. 022 мкм., : ":,:.;,;,-:.,"-",- . рость йотока через анионит 60-80 мл/мин.П ри м е р 2. К смеси 11,6 л дистилли- . Первые порции фильтрата отбрасывают.. рованной воды и 5,4 л концентрированной Присодержании азота й вытекающей из касоляной кислоты прибавляют 13,0 л эритро лонки жидкости, равном 3,0;5,0 г/л (рефрак-массы (соотношение субстрат-кислота - ция 1,3380-1,3390), подают раствор на1/1-31; концентрация кислоты и гидролиз-катионит КРСП, При рефракции вытеканой смеси - 1,8 н). Гидролиз проводят в ющей из колонки скатионитой жидкости,реакторе при 130 С в течение 6,5 ч приравной 1,3380-1,3390, фильтрат начийаютпостоянном перемешивании. После гидро собирать в приемник, Азотистые продукты.лиза смесь охлаждают и пропускают через-элюируют дистиллированной водой; Конецфильтр с 2,4 кг актйвированного угля (80 гпроцесса ионного обмена устанавливаютугля/1 л гидролизата). ,.: -: показателю рефракции в приемникеДойолнительную очистку обесцвечен- . (1,3465-1,3470),чтосоответствуетсодержаного кислого гидролизата от ионов хлора и 40 нию общего азота 11,0-12,0 г/л,аммиака проводят путем последовательно- Объем полученного раствора 1,44 л. В,го пропускания раствора через.анионит и полученный очищенный раствор добавляют- катионит,,;: ., 0,86 г -трййтофана, 3,2 г 3.-изолейцина иДля этого в колонку, заполненную 0,5 кг 72 г Д-сорбита,анионита ЭДЭП, подают 1,9 л кислого 45 Препарат стерилизуют путем термичеобесцвеченного гидролизата. Скорость по- ской обработки в атмосфере азота и последутока через айионит 60-80 мл/мий. Первые ющего фильтрования через стерилизующиепорции фильтрата отбрасывают. При содер-" пластины сразмером пор 0,22 мкм.жании азота в вытекающей изколонки жидкости, равном 3,0-5,0 г/л (рефракция 50 П р им е р 4. Ксмеси 13,8 л дистилли 1,3380-1,3390), подают растворнат катио- рованной воды и 4,2 л концентрированнойнйт КРСП. При рефракции вытекающей соляной кислоты прибавляют 12,0 л эритроиз колонкис катионитом жидкости, равной массы (соотношение субстрат-кислота -1,3380-1,3390, фильтрат начинают собирать 1/1,5; концентрация кислоты в гидролизнойв приемник. Азотистые продукты элюируют 55 смеси - 1,4 н). Гидролиз проводят в реактодистиллированной водой, Конец процесса ре при 130 С в течение 6,5 ч при постоянионного обмена устанавливают по показа- ном перемешивании. После гидролизателю рефракции в приемнике (1,3465-. смесьохлаждают и пропускают через1,3470), что соответствует содержанию фильтр с 1,8 кг активированного угля (60 гобщего азота 11,0-12,0 г/л угля/1 л гидролизата).Дополнительную очистку обесцвечен- та в растворе, Увеличение же доли субстра, ного кислого гидролиза от ионов хлора и та в гидролизной смеси до соотношения аммиака проводят путем последовательно/1,1 приводит к снижению концентрации го пропускания раствора через анионит и аминногоазота,т. е.куменьшению глубины катионит, Для этого в колонку, заполненную 5 расщепления белка до 62 7, что свидетель,5 кг анионита ЭДЭП, подают 1,65 л ствует о снижении качества препарата за кислого обесцвеченного гидролизата. Ско- счет присутствия в растворе значительного рость потока через анионит 60-80 мл/мин, количества пептидов;Первые порции фильтрата отбрасывают.С другой стороны, уменьшение количеПри содержании азота в вытекающей из ко ства используемого для очистки препарата ланки жидкости, равном 3,0-5,0 г/л (ре- активированного угля не позволяет достиг- фракция 1,3380-1,3390), подают раствор на нуть необходимой степени очистки раствокатионит КРСП, При рефракции вытека- ра от побочных продуктов гидролиза, о чем ющей из колонки с катионйтом жидкостй, свидетельствует повышение цветности расравной 1,3380-1,3390, фильтрат начинают 15 творе до 0,30 ед, экст. Что касается ограни- собирать в приемник, Азотистые продукты чения верхнего предела концентрации элюируют дистиллированной водой. Конец кислоты в гидролизной смеси, то любая конпроцессаионногообменаустанавливаютпо:. центрация выше 2,0 н приводит к желаемо- показателю рефракции в приемникему результату(глубина расщепления более (1,3465-1,3470), что соответствует содержа 75 б и общий азот - не менее 11,0 г/л). Тем нию общего азота 11,0-12,0 г/л.немейее ограничение "верхнего пределаОбъем полученного раствора 0,96 л. В этого показателя необходимо, так как срок полученныйочищенныйраствордобавляют . эксплуатации реакторов для гидролиза за,58 г- триптофана, 2,11 г- изолейцина и вйсит от концентрации кислоты, что диктует 48 г Д-сорбита..:,. 25 выбор минимально возможной концентраПрепарат стерилизуют путем термиче- ции кислоты для гидролиза.ской обработки в атмосфере азота и после- Препарат, полученный по предложен- дующего фильтрования черезному способу, стабилен при хранении в тестерилизующие пластины с размеромпор чение 2 лет, что достигается введением в022 мкм 30 технологический процесс, по сравнению сРезультаты сравнительного аналйза со-известным методом, операции обработки става препаратов, полученных с примене- раствора актйвированным углем и введенинием предложенного способа и известного - ем в состав препарата Д - сорбита, обладаю- приведены в табл. 1, щего солюбилизирующйми свойствами.Из табл, 1 видно, что предложенный ме Помимо этих свойств Д-сорбит является тод позволяет повысить концентрацйю об- энергетическим компонентом, что повышащего азота и суммарное содержание етпитательнуюценностьилечебнуюэффекаминокислот в препарате по сравнению с тивность препарата при парентеральном известным методом (11,0 и 7,8 г/л; 40,5 и питании.68,7 г/л соответственно). При этом повыше . Кроме достижения поставлен йой цели - , ние концентрации аминокислот не ухудша-повышения концентрации аминокислот в" ет других показателей качества препарата," препарате, предложенный способ имеет Показатели, характеризующие степень чис- технологические преимущества перед изветоты (цветность, глубина расщепления, со- - стным, что выражается в сокращении норм держание аммиака) и сбалансированность 45 . расхода времени на проведение технологипоаминокислотномуи минеральномусоста-: ческого процесса (51 и 35 ч соответственно ву (содержание триптофана, изолейцина, для приготовления 100 л препарата), Это натрий-, калий-, и хлорид-ионов), практи-, достигается тем, что исключается вспомогачески не изменяются,. тельная операцйя регенерации йонообменСледует отметить, что такой результат 50 ных смол соляной кислотой, а также . возможей только при использовании пара- операция фильтрации кислого гйдролизата.метров технологического процесса в ука- . Таким образом, предложенный способ занных в предложении грачицах значений позволяет получить препарат с более высо- (табл. 2), Например, снижение концентра- кой концентрацией аминокислот без наруции кислоты при гидролизе ниже 1,4 н, из шения его стабильности при хранении и с менение соотношения субстрат-кислота с использованием более упрощенного техно/1,5 на 1/1,6 или увеличение на стадии логического метода.очистки количества активированного угля Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я до 100 г/л не позволяет достичь основной Способ получения аминокислотного цели - повысить концентрацию общего азо- препарата для парентерального питания пу1780754 тем кислотного гидролиза эритромассы с последующей очисткой гидролизата последовательно на анионите и катионите, кор-.рекции аминокислотйого состава путем добавления к продукту :триптофана и 1. - : изолейцина, термической обработки и стерилизующей фильтрации, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью пьвышения концентрацйи аминокислот, гидролиз ведут при соотношении субстрат . кислота - 1: 1,2-1,5 и концентрации кислоты в гидролизной смеси 1,4 - 2,0 н, а перед очисткой на анионите и катионите проводят обработку гидролизата 5 активированным углем в количестве 60-90 гна 1 л гидролиэата и перед термической обработкой к целевому продукту добавляют Д-сорбит в количестве 50 г/л. 10 1 аблица 1 аХарактериСтйка аминокислотных препаратов, полученных по известному и предложенно-. му способуАминокислотный и епа ат йол ченный поспособ Показатель П е ложенный Известный 7,840,5 11,5 68,7 Таблвпа 2.Вюиянив технологических параметров (соотношения субстрат/кислота,конпевтрации кислоты, количества активировавного угля) ва показателикачвотва аыкнокислотного препарата ПокаиателВ качества препарата Параметры техвологйческбго пропвсоа Соотношение субстрат/кислбта при конпентрацни кислоты 1 4-2 0 в Еолвчвство актввировввного угля Концентрация кислоты присоотно евин с бстрат/кнлота 1 2- б 1/1,6 Х/11 Х/12-Т/15 1,4-2,0 2,1 100 Х,Э Общий азот, г/лП,5 П,б 7,0 78. П,5 7,576 П,578 Х 2,080 7,8 0,30 0,05 0,01 атабвлвнв течение 2 к лет лен; выпадает осадок через 2-3 недели х енвя Общий азот, г/л Сумма аминокислот, г/л Аминный азот, о к общему азоту