Способ превращения одной полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорида в другую его полиморфную кристаллическую форму

(51) 5 С 07 ГОСУДАРСТВЕННЫЙПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ ИПРИ 1 ННТ СССР МИТЕТТНРЫТИЯМ ЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН АТЕН ибб апи Терри Тимоласек ЫЯ) НОЙ ПОЛИРМЫ БУСПИЕГО ПОЛИ РМУ гетероциксти полу- исталличесиологическиенно буспи-/2-Пирими/-8-азаспи рохлориду, ода одной скои формьчивой поаняющей гую с получением уст фной модификации, со гическую активность. вестен способ получе хлорида конденсацией енидов со спирановым римидом. лимор биоло Из(71) Бристоль Мейерз Скв(72) Роберт Джеймс Бехме,Кенслер и Дуглас Джин Мик(54) СПОСОБ ПРЕВРАЩЕНИЯ ОМОРФНОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФРОН ГИДРОХЛОРИДА В ДРУГУЮМОРФНУЮ КРИСТАЛЛИЧЕСКУЮ ФО(57) Изобретение касаетсялических веществ, в частчения одной полиморфной к Изобретение относится кактивным соединениям, а имрон гидрохлориду - 8-/4-/4динил/-1-пиперазинил/-бутиро-/4,5/-декан,9-дион гидв частности к способу переего полиморфной кристаллич 2кой формы гидрохлорида буспирона, сохраняющей биологическую активность. Цель - создание устойчивой формы целевого вещества. Для этого исходную форму гидрохлорида буспирона растворяют в органическом растворителе (лучше ксилол, бутанол или ксилол/циклогексанон для получения высокоплавкой формы и изопропанол, ацетонитрил или метилэтилкетон для получения низкоплавкой Формы) и подвергают кристалолизации при 118 - 155 С для получения высокоплавкой полиморфной формы или0при 60 С для получения низкоплавкой формы гидрохлорида буспирона. В этом случае устойчивые кристаллические полиморфные формы сохраняют специфические характеристики при хранении, что важно в промышленном производстве, 1 э.п. ф-лы. Однако получающиися продукт может существовать в различных кристалличес ких Формах, что затрудняет его стандартизацию для фармакологических целей.Цель изобретения - создание устойчивых кристаллических форм буспирон гидрохлорида с сохранением специфических биологических свойств.Цель достигается .растворением вещества в определенном органическом растворителе с последующей перекристаллизацией при определенной темпера1731056 3П р и м е р 1, 8-/4-./4-/2-Пиримидинил/-1-пиперазинил/бутил/-8-азаспиро /4,5/декан,9-дион гидрохлорид,буспирон, НС 1, превращение полиморфной формы Р 188 в полиморфную формуР 203 в ксилоле,К 50 мл ксилола, нагретого до кипения (138 - 139 С) прибавляют 10 гнизкоплавкой полиморфной формы буспирон НС 1 Р 188. Смесь перемешивают при138 С в течение 17 ч, затем дают охладиться до 25 С.Твердый кристаллический продуктсобирают на фильтре и сушат при пониженном давлении, выход 7,5 г, т.пл.199 - 200 ОС (не испр.).Найдено,: С 59,77; Н 7,659 И16,60; С 1 8,40С,НН,0, НС 1Вычислено, %: С 59 у 5 бу Н 7 у 39 р М16,56; С 1 8,09,ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр(СОС 1) согласуются со структурой.ДСК образец 10,68 мг 10 град/мин, начало 202,89 С.П р и м е р 2, Превращение формыбуспирон НС 1 Р 188 в Р 203 в ксилол/циклогексаноне.Суспензию 5 г (0,0118 моль) буспирон НС 1 Р 188 в 25 мл ксилола нагревают до 138 С под азотной атмосферой.К этой суспензии прибавляют 15 мл циклогексанона, при этом образуется прозрачный раствор. Нагревание прекращаюти дают раствору самопроизвольно охладиться. При 120 С раствор темнеет иокристаллизация просходит при 115 С,После охлаждения до 24,5 С твердыйпродукт фильтруют, промывают безводным эфиром и сушат под пониженным давлением при 50 С, Выход высокоплавкойполиморфной формы 3,6 г, т.пл. 201202 оСНайдено,: С 59,42; 7,39; М 16,48;С 1 8,34.НС 1,Вычислено,: С 59,72 Н 7,65; И16,60; С 1 8,40.ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр(СПС 1) соответствуют структуре.ДСК образец 1,45 мг 10 град/мнн,начало 201,3 С,П р и м е р 3. Превращение полиморфной формы буспирон НС 1 Р 188 вР 203 в циклогексанон/ксилоле,1В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мп, снабженную холодиль=ником, термометром, магнитной мешыкой и трубкой для ввода азота помещают 50 мл циклогексанона, Растворитель нагревают до 155 С и прибавляют5 г (0,0118 моль) низкоплавкой поли-морфной формы буспирон НС 1 Р 188, которая тут же растворяется. На всемпротяжении опыта через раствор барботируют азот. К этому раствору при 1 О бавляют 125 мл ксилола и дают раствофру медленно охладиться ниже 155 С.Кристаллизация происходит при снижении температуры до 100 С. Суспензииза ночь дают охладиться до комнатной .температуры и затем белый твердыйпродукт отфильтровывают, промываютбезводным эфиром и сушат в вакуумепри 50 С, получая 4 г полиморфнойформы Р 203, т,пл. 202 - 204 С,20 Найдено,: С 59,85; Н 7,55; Б16,63; С 1 8,29.Сд НИО НС 1,Вычислено,: С 59,77; Н 7,65; И16,60 С 1 8 40. Ф У25 ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр(СРС 1) соответствуют структуре,ДСК образец, 1,62 мг, 10 град/мин,начало 202,1 С.П р и м е р 4, Превращение формы3 О буспирон,НС 1 Р 188 в Р 203 в бутаноле,5 г молиморфной формы буспирон.НС 1Р 188 растворяют в 25 мл горячего н-бутанола (т,кип. 118 С) и нагревают прикипении в "атмосфере азота 1 ч, Нагревание прекращают и дают раствору медленно охладиться и кристаллизоваться.Смеси дают достичь комнатной температуры, при которой белый кристаллический продукт фильтруют, промывают несколькими порциями сухого эфира и су 40шат при пониженном давлении при 50 С,ополучая 3,9 г полиморфной формы буспирон НС 1 Р 203, т,пл. 201 - 203 С.Найдено,: С 59,69; Н 7,74; И16,87; С 1 8,52.45С Ь 1 МО НС 1,Вычислено, %: С 59,77; Н 7,65; В16,60; С 1 8,40.ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр(СЭС 1 з) соответствуют структуре,ДСК образец 4,88 мг, 10 град/мин,начало 203,3 С.П р и м е р 6, Крупномасштабное получение формы буспирон гидрохлоридаР 203.В 12 л 4-горлую круглодонную колбу,снабженную обратным холодильником, мешалкой, с валом и лопастями из нержавеющей стали, термометром и трубкойдля ввода азота, расположенной нижеуровня растворителя, помещают 2500 млксилола и 500 г (1, 185 моль) буспирон НС 1 (прим.1). Суспензию нагреваютдо кипения, пропуская в то же времяазот через раствор, Когда температура в колбе достигнет 137 С, тонкойструей вводят 1500 мл циклогексанона(прим.2). Суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником дотех пор, пока не образуется прозрачный раствор и наверху и на стенкахколбы не останется буспирон НС 1(прим.3). Нагревание убирают и даютсодержимому колбы самопроизвольно охлаждаться, Через 20 мин, когда содержимое колбы охладится до 114 С, начинают образовываться кристаллы. ПриР110 С кристаллизация идет очень быстро и смесь становится густой (прим.4).Смеси дают охладиться ночь в атмосфере азота и затем высокоплавкий полиморф отфильтровывают, промывают500 мл ксилола, за которым следует3 200 мл диэтилового эфира, После сушоки при 60 С в вакууме до постоянноговеса получают 476,5 г полиморфной формы буспирон НС 1 Р 203 (95,37 извлечение). Т,пл. 201 - 202 С, ДСК 10 град//мин, начало 199,7 С,Найдено, Е: С 59,73; Н 7,59; И1 о,45; С 1 8,40.СН 1,0, НС 1,Вычислено, 7: С 59,77; Н 7,65; И16,60 С 1 8,40,ИК-спектр и ПМР-спектр соответствуют структуре.Примечания.1. Исходным материалом может служить лишь Р 188.2, При этом добавлении температурав колбе снижается до 130 С.3, Прозрачный раствор получаетсяпри 136 - 137 ОС за 20 - 30 мин.4. Образец взят и высушен для определения точки плавления.При капиллярном методе определенияточки плавления в бане, нагретой до19 ООС, никакого плавления не наблюдается. Это показывает полноту превращения в высокоплавкую полиморфную форму, что подтверждено дифференциальнойсканирующей калориметрией.Получают форму буспирон гидрохлорида Р 188.П р и м е р 7. Превращение формыбуспирон НС 1 Р 203 в Р 188 в изопропаноле. Суспензию 5 г полиморфной формыбуспирон НС 1 Р 203 (0,118 моль) в 17 млизопропанола нагревают при 40 - 42 Св течение 20 ч. Суспензию охлаждаютдо температуры окружающей среды,твердый продукт отфильтровывают, промывают несколькими порциями безводного эфира и сушат под пониженнымдавлением при 50 С, получая 4 г полифморфной формы буспиран НС 1 Р 188, тпл. 190 - 192 С (не испр.).Найдено 3: С 59,87; Н 7,49; И16,56; С 1 8,17.С, Н,0, НС 1,Вычислено, 7: С 59,77; Н 7,65; И16,60; С 1 8,40.ИК-спектр (КВг) и ПИР-спектр(СПС 1) соответствуют структуре.20 ДСК образец 3,03 мг, 10 град/мин,начало 189,6 С,П р и м е р 8. Превращение формыбуспирон НС 1 Р 203 в Р 188 в ацетонитриле.Суспензию 5 г (0,0118 моль) Формыбуспирон НС 1 Р 203 в 25 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратнымхолодильником до полного растворения.Раствору дают охладиться до 60 С ипри этой температуре происходит кристаллизация. Реакционную смесь перемешивают 22 ч при 60 ОС и затем охлаждают до 25,5 С. Твердый продукт отфильтровывают и промывают ТГФ. Послесушки при пониженном давлении при35 о50 С получают 3,8 г полиморфной Формыбуспирон НС 1 Р 188, т.пл., 189 - 191 С.Найдено, Е: С 59, 50; Н 7,46; И16,60; С 1 8,25.40 Сг Н Р 1 Б 02 КС 1Вычислено, Е: С 59,77; Н 7,65; Б16,60; С 1 8,40,ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр(СЭС 1 з) соответствуют структуре.ДСК образец 6,55 мг, 10 град/мин,ф 5 начало 190 С.П р и м е р 9. Превращение Формыбуспирон НС 1 Р 203 в Р 188 в метилэтилкетоне,50Суспензию 5 г (0,0118 моль) полиморфной Формы буспирон,НС 1 Р 203 в25 мл метилэтилкетона нагревают докипения за 1 ч. Твердый продукт нерастворяется. Суспензию охлаждают доо60 С и перемешивают при этой темпера 55 туре 25 ч. В течение этого временитвердый продукт растворяется, Послеохлаждения до температуры окружающейсреды твердый продукт фильтруют, проВыход: 16,86 кг, 91% буспирон гидрохлорида Р 188.Таким образом, предлагаемый способ 5позволяет получать устойчивые кристаллические формы. буспирон гидрохлорида, способствующие в условиях промышленного производства сохранению их специфическим характеристик при хранении, 1 О что важно для Фармакологии. Формула изобретения 252. Способ по п.1о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве органического растворителя используют ксилол, бутанол или ксилол/циклогексанон 30 для получения высокоплавкой формы иизопропанол, ацетонитрил или метилэтилкетон для получения низкоплавкой полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорида,Составитель Г.КонноваТехред Корректор В.Гирняк Редактор М,Бандура Заказ 1519 ТиражПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 7 173105мывают несколькими порциями безводного,эфира и сушат при пониженном давлении при 50 фС, получая 2,5 г полиморфной формы буспирона Р 188, т.пл.189 190 С.Найдено, %: С 59,61; Н 7,62; Н16,24; С 1 8,30,1 0 НС 1,Вычислено, %: С 59,77; Н 7,65; В16,60; С 1 8,40,ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр(СРС 1) соответствуют структуре.ДСК образец 3,81, 10 град/мин, начало 189,3 С.15П р и м е р 10. Крупномасштабноеполучение формы буспирон гидрохлорида Р 188,В 30-галлонный (1136 л) стеклянный,реактор загружают 47,6 кг изопропило Ового спирта, 17,0 кг буспирона (сво-,бодное основание) и 4,4 кг 37%-нойсоляной кислоты при постоянном перемешивании. Смесь нагревают до кипенияи прибавляют 0,85 кг Паг 8 о + 0-60.Полученную горячую смесь фильтруютчерез фильтр со вспомогательным слоемчастиц и промывают 8,0 кг горячегоизопропилового спиртаПолученныйраствор медленно охлаждают и перемешивают 24 ч приблизительно при 25 С.Полученную пастообразную смесь затемохлаждают до 5 фС, отделяют белый твер-:дый продукт и сушат при 60 С при пониженном давлении.1. Способ превращения одной полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорнда в другую его полиморфную кристаллическую форму, о т л и ч а ющ и й с я тем, что растворяют исходную форму буспирон гндрохлорида в органическом растворителе и подвергают перекристаллизации при 118 - 155 С для получения высокоплавкой полиморфной формы или при 60 С для получения низкоплавкой полиморфной формы.