Способ получения таблеток никорандила

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 5)5 А 61 К 9/2 ЕТЕ ПАТЕ Н 39усики Кайся (ЛР)Судзи Сумида (,3 Р М 145659, ЕНИЯ ТАБЛЕТОК Н ышеводтри") сти- опуение сеи- для ую кислш(8 г), гр езультат риме р ту ГОСУДАРСТВЕ ННЫ Й КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ И(71) Чугаи Сейяку Ка(54) СПОСОБ ПОЛУЧКОРАНДИЛА Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила.Целью изобретения является пов ние стабильности.П р и м е р 1. Состав одной таблетки, мг: Никорандил 10 Стеариновая кислота 8 Маннит 65,7 Кукурузный крахмал 15 Метил целлюлоза 0,3 Стеарат магния 1 Итого 100,0 Маннит (65,7 г), кукурузный крахмал (15 г) и метилцеллюлозу М - 400 (0,3 г, произ ства фирмы "Синтецу кемикл .индас тщательно перемешивают в ступке и ма цируют с добавлением воды. Смесь пр скают через сито 30 меш и сушат в теч 3 ч при 45 С. Высушенные частицы рас вают пропусканием через сито 30 меш получения гранул,Никорэндил (10 г), стеаринов о, просеянную через сито 35 ме а 50 1687022 АЗ(57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила. Цель изобретения - повышение стабильности, Никорандил смешивают с органической кислотой: фумаровой или винной в определенном количестве, насыщенной высшей алифатической кислотой; пал ьмитиновой или стеариновой или насыщенным высшим спиртом, а именно цетиловым или стеариловым в количестве не менее 0,5 от общей массы, пропускают через сито для получения гранул и таблетируют. 3 табл. нудят(81 г) и стеарат магния (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют поддавлением 2000 кг/см в пресс-форме ( 7 мм) с получением таблеток массой по 100 мг,Таблетки для сравнения готовят в тех же условиях, но с тем исключением, что стеариновую кислоту заменяют тем же количеством маннита.Каждую из двух групп таблеток делят на две подгруппы. Таблетки одной подгруппы подвергают вакуумной сушке для их существенного обезвоживания, а таблетки другой подгруппы остаются недегидратированными. Все таблетки затем помещают в стеклянные флаконы, закрывают винтовыми пробками и хранят при 40 С втечение 3 мес. Стабильность таблеток оценивают по остаточному количеству никорандила, исчисленному в процентах от начальной массы перед ускорением,риведены в табл.1.Состав одной таблетки, мг;. Стеариновый спирт 10Маннит 72,4Карбоксиметилцеллюлозакагьций 5Гидроксипропил целлюлоза 1,6Стеарат кальция 1Итого 100,0Стеариловый спирт (10 г), пропущенныйчерез сито 35 меш, маннит (72,4 г), карбоксиметилцеллюлозукальций (5 г) и гидроксипропилцеллюлозу НРС(1,6 г,производства фирмы нНиппон сода") тщательно перемешивают н ступке и мастицируют с водой, Смесь пропускают через ситоЗО меш и сушат 5 ч при 40 С, Высушенныечастицы просеивают пропусканием черезсито 30 меш для получения гранул.Никорандил (10 г), грануггят (89 г) и стеарат кальция (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют при 2000ег/см .е пресс-Форме фТ мм с проучениемтаблеток массой 100 мг каждая.П р и м е р 3. Состав одной таблетки, мг;Никорандил 10Пэльмитиноваякислота 3Лактоза82Кросскармеллозанатрий 5Итого 10",0Никорандил (10 г), пальмитиновую ",ислоту(3 г), измельченную до среднего размера частиц 1 - 3 мкм на микроструйкоймельнице (модель ГЗ - 4 производства фирмы нСэйсин киге), лактозу(82 г) и кросскармеллозунатрий (5 г. Ас-С 1-Яо 1 производствафирмы нФМСн) смешивают в полиэтиленовом мешке, Смепанный порошок прессуютпри 2000 кг/см в пресс-форме (ф 7 мм) сполучением табгеток массой 100 мг каждая.Результаты приведены в табл,2,П р и м е р 4, Состав одной таблетки мг;Никорандил 10Стеариноваякислота 16Лактоза 65Кросскармеллозанатрий 8Кукурузный крахмал 1,0Итого 100,0Стеариновую кислоту (16 г), лактозу (65г) и кросскармеллоэукатрий (8 г, Ас - В 1-Яояпроизводства фирмы н Ф М Сн) смешивак)т вступке, а затем мас.,ицируют с 20 г 5 нойпасты кукурузного крахмала. Смесь просеивают через сито 30 меш л сушат при 45"С гзтечение 4 ч. Вгысушенные частицы кгци:си 10 10 фицируют пропусканием через сито 30 мешс получением гранулята,Гранулят (90 г) и никорандил (10 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь5 прессуют при 2000 кг/см в пресс-форме(2мм) с получением таблеток массой 100 гкаждая.П р и м е р 5, Состав одной таблетки, мг:Никорандил 1010 Лактоза 65,5Стеариноваякислота 8Кросскармеллозанатрий 5ФумароваякислотаКукурузныйкрахмал 1Стеарат магния 0,520 Итого 100,0Лактоэу 65,5 г), стеариновую кислоту (8г) и кросскармеллоэунатрий (5 г, Ас-Зояпроизводства фирмы нФМСм) смешивают вступке, затем мастицируют с 20 г 57 р-ной25 пасты кукурузного крахмала, Смесь просеивают через сито 30 меш и сушат 4 ч при 45 С.Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 30 меш для получениягрануля га,30 Никорандил (10 г), фумаровую кислоту(10 г),ранулят (79,5 г) и стеарат магния (0,5г) смешивают в полиэтиленовом мешке,С использованием однопуансоннойтаблетирующей машины, снабженноЙ пуан 35 соком 7 мм с плоским торцом, смешанныйпорошок прессуют до полного давленияоколо 1 т с получением таблеток массой 100мг каждая.П р и м е р 6, Состав препарата в капсу 40 пах(на 1 шт), мг;Нико рандил 10Макнит 40Фумароваякисоа45 Стеапиловыйспирт 30Карбоксиметилцеллюлозакальций 10Итого 100,050 Никорандил (10 г), маннит (40 г), фумаровую кислоту (10 г), стеариловый спирт(30г) и карбоксиметилцеллюлоэукальций (10 г)смешивают в супке, а затем мастицируют с22 г 20 оь-ного зтанола, Смесь просеивают55 через сито 14 меш и суша 6 ч при 40 ОС,Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 10 меш с получением1687022 12 мер ав однои таблетки,аблетки, мг:1063,5 мг:НикорандилМаннитМиристиновакислота 10 63 Никорандил 10 Маннит 52 Салициловаякислота 5 Пал ьмитиноваякислота 2 Кукурузныйкрахмал 10 Кристаллическаяцеллюлоза 20 Стеарат кальция 1 Итого 100,0 Никорандил (10 г), маннит (52 г), салициловую кислоту (5 г) пальмитиновую кислоту (2 г), кукурузный крахмал (10 г), кристаллическую целлюлозу (20 г) и стеарат кальция (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.С использованием однопуансонной таблетирующей машины, снабженной пуансонами 7 мм с плоскими торцами, смесевой порошок прессуют под нагрузкой 1 т с получением таблеток массой 100 мг каждая.П р и м е р 8. Состав таблетированного препарата с низкой скоростью выделения активного вещества (на 1 шт), мг: Никорандил (10 г), фумаровую кислоту (85,5 г), стеариновую кислоту (4 г) и стеарат кальция (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке для получения смеси (смесевой порошок А). Отдельно фумаровую кислоту (39,8 г) и стеарат кальция (0,2 г) смешивают в полиэтиленовом мешке с получением смеси (смесевой порошок В).Используя однопуансонную таблетирующую машину, снабженную пуансонами 8 мм с плоскими торцами, смесевым порошком А (1 00 мг) наполняют в матрицу и слегка спрессовывают, Затем на спресованный смесевой порошок подают смесевой порошок В (40 мг) и проводят прессование под нагрузкой 1,3 т с получением таблеток с замедленным выделением.П р и м е р 9. Состав одной тНикорандилМаннитСтеариноваякислота 8 Щавелевая кислотаКарбоксиметилцеллюлозакальции 5 Кукурузный5 крахмал 1Стеарат кальция 0,5 Итого 100 Маннит (63,5 г), стеариновую кислоту (8г) и щавелевую кислоту (12 г) смешивают в 10 ступке и затем перемешивают с 5-нойпастой кукурузного крахмала (20 г). Смесь просеивают через сетку 30 меш и высушивают при 45 С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропуском через сито 30 меш и 15 получают гранулы, Гранулы (84,5 г), никорандил (10 г) карбоксиметилцеллюлозукальций (5 г) и стеарат кальция (0,5 г) смешивают в полиэтиленовой камере.Используя однопуансонную таблеточ ную машину, оборудованную плоскимиштампами 7 мм, смешанный порошок сжимают с общим давлением 1 т и получают таблетки, каждая массой 100 мг,Пример 10.25 Состав одной таблетки, мг:Никорандил 10 Лактоза 63,5 Оетиловый спирт 8 Винная кислота 12 30 Низшая эамещеннаяоксипропилцелОксипропилцеллюлоза 1 35 Стеарат магния 0,5Итого 100 Лактозу (63,5 г), цетиловый спирт (8 г) ивинную кислоту (12 г) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5%-ным водным рас твором оксипропилцеллюлозы (20 г). Этусмесь пропускают через сито 30 меш и высушивают при 45 С 4 ч, Сухие частицы классифицируют пропусканием через сито 30 меш и получают гранулы, Эти гранулы (84,5 45 г), никорандил (10 г), низшую замещеннуюоксипропилцеллюлозукальций (5 г) и стеарат магния (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом сосуде.Используя однопуансонную таблеточ ную машину, оборудованную плоскимиштампами 7 мм, смешанный порошок прессуют при суммарном давлении 1 т и получают таблетки, каждая из которых весит 100 мг.лагаемце читеал ьн ые Г Остаточное количество никооанди П Бблетк ле сушки 90,6 56,2 ага ем ьеительнце а блиц абле 1 Закоитни со ткрцтыи сосуд 68,4 29,0 едлагаемая авнительная Глутароваякислота 12 Оксипропиловцйкрахмал 5 Оксипропилметилцеллюлоза 1 Стеарат кальция 0,5 Итого 100 Маннит. (63,5 г), миристиновую кислоту (8 г) и глутаровук) кислоту (12 г) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5 Я-нцм водным раствором оксип ропилметилцеллк- лозы (20 г), Смесь просеивают через сито 30 меш и высушивают при 45 ОС 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропуском через сито 30 меш и получают гранул ы, Гранулы (84,5 г), никорандил (10 г), оксипропиловый крахмал (5 г) и стеарат кальция (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом сосуде.Сравнительные таблетки получают при тех же условиях, за исключением того, что мистриновую и глутаровую кислоты заменяют разным количеством маннита. Каждую из двух групп таблеток помещают в стеклянные сосуды и хранят при ускоренных условиях при 40 С. Один комплек.г этих групп держат 3 мес в закрытых сосудах, в то время как другой комплект этих групп держат при относительной влажности 61,5 О 3 мес с открытыми сосудами.Результаты этой проверки на устойчивость показанц в табл,3 через процентное 5 содержание активного ингредиента, который остаемся, по сравнению с процентным содержанием активного ингредиента, подвергнутого ускоренным условиям. 10 Предлагаемый способ обеспечивает повышение стабильности, по сравнению с известным способом не только в условиях влажности, но также и при таблетировании под прессом.15 Формула изобретенияСпособ получения таблеток никорандила путем смешения с вспомогательными веществами с последующим гранулированием и таблетированием. о т л и ч а ю щ и й с я 20 тем, что, с целью повышения стабильности,никорандил смешивают с органической кислотой, такой как фумаровая или винная кислота, в количестве не менее 0,1 и насыщенной высшей алифатической кисло той, включающей пальмитиновую или стеариновую кислоту, или насыщенным высшим спиртом, выбранным из групп, включающих цетиловый или стеариловый спирт в количестае не менее 0,5% от общей массы,таточный нико ан ил, ,4