Способ получения 4-оксипирролидин-2-он-1-ил-ацетамида

(5 ИТЕТ РЫТИЯ ГОСУДАРСТВЕННЫИ КПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ ИПРИ ГКНТ СССР ИЗОБРЕТЕНИЯ ИСАН АТЕН СЛ ОО(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-оксипироллидин-он-ил-ацетамида, обладающего терапевтической церебральной активностью. Цель - повышение выхода, ПоИзобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-оксипирролидин"2-он-ил-ацетамида (оксирацетам), обладающего терапевтической церебральной активностьюЦелью изобретения является повышение выхода оксирацетама за счет использования в качестве исходного продукта 4-бензилокси-пирролин"2-. -он-ил-ацетамида, полученного переэтерификацией С,-С 4.алкилового эФира 4-(С,-С )-алкокси-Э-пирролин- -2-он-ил-укс 1 сной кислоты с бенэиловым спиртом.Пример 1.а. Получение бенэилового эфира 4-бенэилокси-Э-пирролин-он-ил"уксусной кислоты. 01581220 лучение ведут переэтерификацией С -С -алкилового эфира 4-(С -С )-ал 4 , Й кокси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты с бензиловым спиртом в присутствии сульфокислот при 80-120 С и давлении 10-50 мбар, Полученный бензиловый эфир 4-бензилокси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты обрабатывают аммиаком в автоклаве при 60-80 С и образовавшийся 4-бензилокси-пирролин-он-ил-ацетамид подвергают при 0-30 С и давлении 5-20 бар или одновременному каталитическому гидрогенолизу с помощью Рй/С и РСО и гидрированию водородом или гццрогенолизу Рй/С и затем гидрированию боргидридом натрия в полярных протонных растворителях.3 табл. Растворяют 20,8 г этилового эфира 4-метокси-пирролин-он-ил"уксусной кислоты в 44,1 г бензилового спирта. Полученную смесь подвергают реакции с 1,0 г метансульфоновой кислоты с перемешиванием при 80 С и 20 мбар в течение 12 ч, Потом реакционный раствор подвергают реакции с 250 мл метиленхлорида и 500 мл ледяной воды и неитрализуют с помощью 1 О мл насыщенного раствора УНСО После сушки органической Фазы Ба ЯО4 и выпаривания растворителя остаток взаимодействуют с 400 мл смеси из ле-. дяной воды и этанола (соотношение 2:1). При этом целевой продукт вык-, ристаллизовывается, Выход 25,8 г (767.), данные по тонкослойной хрома 1581 220лтографии не указывают на образованиекаких-либо побочных продуктов; т,пл,92-94 С,ЯИР (300 Игц СС 1) , раап:7,45-7, 29 (и, 10 Н), 5,20 (с, 1 Н),5,16 (с, 2 Н), 4,98 (с, 2 Н), 4,22(с 2 Н), 4,03 (с, 2 Н),Иасс-спектр (70 эВ : 337 (И , 2),246 (7), 202 (14), 145 (10), 91 (100), 1065 (1 2),б. Получение 4-бензилокси-пирролин-он-ил-ацетамида,Растворяют.25,0 г бензиловогоэфира 4-бензилокси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты в 500 мл метанола и перемешивают при 40 С с введением газообразного ИН в течение5 ч, Реакционный раствор испаряют иостаток подвергают реакции с 50 мл 20ацетона, Осажденные кристаллы отфильтровывают на нутче и сушат. Получают 15,2 г (83,3%) чистого (потонкослойной хроматографии) продукта,имеющего т. пл, 174,5-175,5 С. 25яЮ: (ЗОО Игц, ВМСо-й,) , ррш:7,50-7,32 (м, 6 Н), 7,05 (шир. с, 1 Н),5,27 (с, 1 Н), 5,06 (с, 2 Н), 4,02(98%-ный), 41,7 г (0,38 моль) бензилового спирта и 1,9 г (19,8 ммоль)метансульфоновой кислоты в течение8 ч при 110 С в водоструйном вакуумепри 20 мбар. Потом эту.смесь разбавляют 167 мл метиленхлорида и подвер"гают реакции с 84 мл ледяной воды,Водную фазу нейтрализуют с помощью19,8 мл нась 1 щенного раствора БаНСОи экстрагируют дважды метиленхлоридом по 70 мл. Органические Ааэы объединяют, сушат Ба, БОи выпаривают вротационном испарителе, Остаток-10 С газообразным БН, и перемешивают в автоклаве при 70-80 С в течение 9 ч. Потом метанол вь 1 паривают,остаток подвергают реакции с 100 мл тетрахлорис того углерода, охлаждаютодо 5 С и осажденные кристаллы отфильтровывают на нутче. Сырой продукт (32,0 г) перекристаллизовывают иэ 31 мл горячей воды, Получают 26,3 г почти белого прод.а.а. Содержание 97,9% по данным ВДЖХ (НРЬС). Выход 79,4%.П р и м е р 3, Каталитический гидрогенолиэ и гидрирование 4-бенэилокси-З-пирролин-.он-ил-ацетамида.Растворяют 3,00 г 4-бензилокси- -3-пирролин-он-ил-ацетамида в 30 мл концентрированной уксусной кислоты и подвергают реакции с 240 мг палладия 5%-ного на угле и с 24 мг окиси платины, Эту смесь гидрогенолизуют и гидрируют при водородном давлении 15 бар и комнатной температуре в течение 65 ч, Потом отфильтровывают от катализатора и растворитель выпаривают, Остаток прибавляют к воде и проводят через 5,0 г .слабо- основного ионообменника. Воду отгоняют и остаток подвергают реакции с О мл ацетона. Получают 1,53 г (63%) почти белого 4-гидрокси-пирро- лидин-он-ил-ацетамида, имеющего т. пл. 163,5-165,7 С.П р и м е р 4, Гидрогенолиз и восстановление ИаВН 4-бензилокси- -З-пирролина-он-ил-ацетамида.Гидрогенолизуют 10,0 г 4-бензилокси-пирролин-он-ил-ацетамида в 33 мл диметилформамида в присутствии 800 мг палладия 5%-ного на угле при водородном давлении 20 бар и комнатной температуре в течение 5 ч, Потом катализатор отфильтровывают и фильтрат прибавляют по каплям в течение 1 ч при комнатной температуре к раствору из 1,1 г боргидрида натрия в 17 мл диметилформамида, Перемешивают еще 2 ч и реакционный раствор подкисляют с помощью 3 мл смеси (соотношение 1:1) иэ муравьиной кислоты и метанола, Растворители отгоняют, остаток прибавляют к 100 мл ледяной водь 1, а потом фильтруют 80 г сильнокислого и затем 80 г слабо- основного ионообменника, Водный раствор испаряют и остаток прибавляют к 70 мл метанола. Отгоняют 50 мл метанола, причем 4-гидрокси"пирроли" дин-он"1-ил-ацетамид осаждается в виде микрокристаллов, Получают 4,2,г целевого продукта, т. пл. 166,2- 167,ЗС. Содержание по данным ВДЖХ1581220 25 Та блица 1 При- Эфирныймер остаток Сульфонова кислотаНРЬС) 96,9 Х. Вследствие перекристаллизации из смеси из уксусной кислоты и ацетона (соотношение 1:3) получают продукт, имеющий т. пл. 168- 169,3 С и содержание по данным ВДКХ 99,0 Ж,В табл. 1 - 3 приведены данные проведения процесса в различных условиях, а также выходы целевых продуктов, которые рассчитаны на исходные продукты соответствующих стадий: в табл. 1 - примеры переэтерификации бензиловым спиртом, в табл, 2 - примеры реакции с аммиаком, а в табл. 3 примеры каталитического превращения в оксирацетам. формула изобретения Способ получения 4-оксипирролидин-он-ил-ацетамида исходя из С-С-алкилового эфира 4-(С -С )-алп-Бутиловый и-Толуолов кокс и-и ирролин-он-ил-уксуснойкислоты, отличающийс ятем, что, с целью повышения выхода,5фС -С -алкиловый эфир 4-(С -С )-ал 1 гкок си- пирролин-он-ил-уксуснойкислоты подвергают переэтерификации с бензиловым спиртом в присутст"вии сульфокислот при температуре 80120 С и давлении 10-50 мбар, полученный бензиловый эфир 4-бензилокси-пирролин-он-ил-уксусной кислоты обрабатывают аммиаком в автоклаве при.60-80 С, образовавшийся при-ил-ацетамид подвергают при температуре 0-30 С и давлении 5-20 барили одновременному каталитическомугидрогенолизу с помощью Рй/С и РСО20 и гидрировачию водородом, или гидрогенолизу Рй/С и затем гидрированиюборгидридом натрия в полярных протонных растворителях,авление, Темпера- Выходо1581220 Таблица 3 Давление, Температура, Выход, % бар С Катализатор Пример 5%-ный Ра/СРСО5%-ный Ра/СИаВН5%-нй Ра/с5%-ный Ра/С5%-н а Ра/СБаВН,5%- ый Ра/СИаВН5%-ный Ра/СРЬО 21%-ныИ Ра/СНаВН,10%-ный Ра/СИаВН1%-ный Ра/СРО Комнатная То же я 20 66 30 72 7 20 74 30Комнатная 10 ОоСКомнатная 62 10 15 15 То же н 11 и 10 12 25Комнатная 66 13 10 Комнатная 10%-ный Ра/Сио,14 То же Составитель И. БочароваТехред М.Моргентал Корректор Л. Бескид Редактор С. Пекарь Заказ 2026 Тираж 316 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ. СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101