Способ получения 2-галогенированных 1, 8-замещенных производных эрголена

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСН 016 07 Р 457/02 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬТИ ОПИСАНИК ПАТЕНТУ ЭО ЕТЕНИЯ 1 ЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4202410/24.04,871719/8625,04 .86НП07.08.89 3-0(2 (2 (3 (3 ВАННЫХ ЭР ГОЛЕ (57) И бретениев част и бром)асаетс зводных-2 пр ет голеиор (ил ости 1 - ацл-ацада юпп илоксиантиюл. 11 29он Ведьесети етилоб олено ихтер Г Кеве, ГабоЛайош Ков шш, Иштван ш, Ева Пал ни (Н 11) .1.07 (088 Тибо Медьер ч, Анна Ласловс Штерко Бела К ЭГро и ет а ор 8) 547. 94(56) ИаСсйе 1 Н. е а 1. 1,1 йе Яс33, 2583.Не 1 г СЬпп. Асса, 1957, 1706 54 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГАЛОГЕНИР зобретение обугалотносится 1,8-заме 2-м поло общей фо к сп енн олучения новы енированных в одных эрголен роизнии муль СН раствор и фильт(53) хлор или бром, обладающие сическим действием и проти гипоксическим и антипсихотическимдействием. Цель - создание новыхболее активных производных эрголена.Синтез ведут аггилированием 2-хлор(или бром) элимокланина ацетилхлоридом при температуре окружающей среды.Выход 67-717, т.пл. 105-107 С (дляхлорзамещенного); выход 56-642 ит.пл, 122-128 С (для бромзамещенного)Новые вещества в сравнении с2-бромлизуридом более активны противгипоксии и психозов при незначительных побочных эффектах (антиамфетаминное действие), 1 табл. Цель изобретения - получение новых ф производных эрголиновых алкалоидов, СР превышающих по активности известный (Р аналог 2-бромлизурид.юйП р и м е р 1. 1-Ацетил-хлор- ф) метил-ацетилоксиметил-эр гален. Ьаа 41,6 г 2-хлор-элимоклавина растворяют в 200 мл безводного дихлорметана и раствор при перемешивании смегивают с 4,8 г порошкообразного гидрата оксики калия, 1,28 г тетрабутилалюми- ь нийсульфата и б,б мл ацетилхлорида, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, Затем неенный материал отфильтровываютрат двукратно экстрагируют каждый раз 60 мл насыщенного раствора3 1500161 бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу выпариваютОстаток очищают в колонке, заполненной силикагелем, бензолом и ацетоном в отношении 7:3 (К=0,34). Маслообразный продукт, очйщенньй колоночной хроматографией, кристаллизуют из диэтилового эфира. Получают 1,4 г (672, 0,00376 моль) 10 предлагаемого соединения, которое плавится при 105-10 С.Н-ЯМР-спектр (дейтерированный хлороформ), ч. на млн: 2,05 (синглет, ЗН, О-С-СН ); 2,45 (синглет, ЗН, 15 ИНС); 2,71 (синглет, ЗН, ССН 3 )ф 4,55 (синглет, 2 Н, -СН -); 7,21 (мультиплет, ЗН, ароматический).ИК-спектр (бромид калия), см 2780 (алифатический, наряду с И); 20 1726 (сложноэфирный карбонил), 1690 (кислотный амид, карбонил); 1257 (сложный эфир С-О-С); 1590-1593 (ароматическое ядро); 780 (ароматическое определение) Пей. 25П р и м е р 2. 1-Ацетил-хлор- метил-ацетилоксиметил-эрголен.Работают по примеру 1, однако ацетилируют 2,0 г 2-хлорлизергола. Полу чают 1,8 г (71 , 0,00493 моль) предлагаемого соединения, которое плавится при 104-107 ОС." Н-ЯМР-спектр, ч. на млн: 2,1 (синглет, ЗН, О-С-СН ); 2,55 (синглет, ЗН, 14 СН ); 2.71 (синглет, ЗН, -ССН); .4,05 (синглет, 2 Н, -СН );6,41 (синглет, 1 Н, олефин), 7,11 (синглет, ЗН, атом).ИК-спектр (бромид калия) см 2780 (алифат, рядом с Б); 1780 (сложноэфирный карбонил); 1690 (амид кис лоты карбонил); 1623 (сложный эфир С-С); 1600-1575 (ароматическое ядро); 780 (ароматическое определение).45П р и м е р 3. 1-Ацетил-бром-бметил-ацетилоксиметил-эрголен.Работают по примеру 2, однако ацетилируют 2,0 г 2-бром-элимоклавина.Получают предлагаемое соединение свыходом 1,4 г (567, 3,365 моль);Продукт плавится при 122-128 С.Н-ЯМР-спектр (дейтерированныйхлороформ), ч. на млн: 2,1 (синглет,ЗН, О-С-СН ); 2,25 (синглет, ЗН,Б-СН ), 2,30 (синглет, ЗН, -С-СН ),4,8 (синглет, 2 Н, -СН ); 7,3 (мультиплет, ЗН, ароматический),4ИК-спектр (бромид калия), см2780 (алифат, рядом с Б); 1726(амидкислоты карбонил); 1060 (сложный эфир С-С); 1600-1570 (ароматическое ядро),Предлагаемые соединения обладаютценными Фармакологическими действиями, особенно в части противодействияпсихозам и антигипоксического влияния, что доказано фармакологическимиисследованиями..Исследования проводили частичнос самцами-крысами породы "Вистар",частично с мышами "СРЬР". Исследуемыесоединения вводились орально за60 мин до начала опыта в объемах5 мл/кг веса тела (крыса) или 10 мл/кгвеса тела (мышь).Соединения суспендировали в 0,57. -ном растворе препарата "ТУееп 80",Затем суспензии разбавляли физиологическим раствором поваренной соли дожелательной концентрации.Результаты даны или в процентах,или в виде показателей ЕЭ , вычисленных как среднее из пробитанализа совместно с 957.-ным Фидуциальным лимитом(Ь 11 сМе 14 1.Т., У 11 сохоп Г:3. РЬагшасо 1, 96,99, 1949).Методы. Торможение условного рефлекса (САК- торможение) .Крыс-самцов весом 140-160 г кондиционируют в автоматической шестиканальной камере, снабженной шлюзовым затвором (ЧК 1) 10 дн. Каждыйсеанс состоит из 30 циклов, построенных следующим образом: 14 с - времяпромежутка между сигналами, 15 с0161 5 150 время раздражения светом, 10 с время раздражения светом наряду с раздражением электрическим током (0,8 А), Выбранных животных (п=б, критерии: функциональная деятельность 802 лучшая к 10-му дню),обрабатывали перед 11-м сеансом 20 мг/кг подлежащими исследованию соединениями. После этого проводят сравнение среднего числа условных реакций отклонения с показателями, соответствующими дню накануне испытаний (контрольные),В таблице приведены значения показателя ЕД 5 оКаталепсия.Крыс-самцов весом 90-110 г,(п=б) обрабатывают различными дозами соединений, подлежащих исследованию, Затем в течение 5 ч ежечасно определяют число животных, находящихся в состоянии каталепсии. Животное устанавливают передними лапками на колонку высотой 7 см. Считают, что в состоянии каталепсии находятся те животные, которые не исправляют их причудливое положение тела в течение 30 с.Амфетамин-групповая токсичность,Опыты проводят с мышами весом 22- 27 г обоего пола (п=5). Подлежащие исследованию соединения применяют при дозировке 30 мг/кг. Спустя 60 мин, тесно помещенным вместе животным (25 см /мышь) вводят внутрибрюшинно Й-амфетамин при дозировке 21 мг/кг. Через 24 ч устанавливают число околевших животных и выражают это число в процентах.Компенсация недостаточного тепла тела, обусловленного апоморфином,Ректальную температуру у крыс (и= =5) измеряют термометром "Эллаб" (для каждого из пяти измерений), После этого вводят подлежащие исследованию соединения при дозировке 10 мг/кг. Апоморфин применяют при дозировке 5 мг/кг внутрибрюшинно. Температуру у животных регистрируют через 3 ч.1Изменения температуры по отношению к значению, измеренному для апоморфина, приведены в таблице.Недостаточность кислорода в крови, вызывающая удушье.Мышам весом 22-24 г обоего пола (п=5) обеспечивают голодание в течение 16 ч. Затем вводят соединения, подлежащие исследованию, при дозировке 50 мг/кг. Спустя 60 мин животйых помещают в плотно закрывающиесястеклянные стаканы объемом по 100 мл,где регистрируют длительность выжива 5ния. Рассматривают как защищенных теживотные, у которых длительностьвыживания превышает аналогичный показатель у контрольной группы,Показатели ЕЦ приведены в таб."5010 лице.В качестве образцового веществадля изложенных опытов применяют известное по значительному нейролептическому действию соединение 2-бром 15 лизурид, Среди предлагаемых соединений наиболее эффективные следующие:1-ацетил-хлор-метил-ацетилоксиметил-эрголен (А); 1-формил-хлор 6-метил-ацетилоксиметил-эрголен20 (В); 1-формил-хлор-метил-хлорметил-эрголен (С); 1-ацетил-бром 6-метил-ацетилоксиметил-эрголен(Д); 1,б,-диметил-хлор-оксиметил 9-эрголен (Е),25 Исходя из данных таблицы, на основании САК-торможения можно судить охарактере и силе антипсихотическогодействия, Дозировка, разрешающаякаталепсию, свидетельствует о нежелаЗО тельных побочных действиях, В предлагаемых соединениях нежелательное экстрапирамидальное побочное действиепроявляется лишь при 40-кратном превышении дозировки, оказывающей сильФное антипсихотическое действие, какэто видно из ЕД - соотношения дляобоих параметров.Данные по острой токсичности следующие: ЬВуа рег оз соединение А=40 =1091 иг/кг;, соединение 0=500 мг/кг,Данные по токсичности определялисьна крысах "Вистар" (190-200 ч, п=3).Наблюдалось действие в первый денькаждый второй час, затем в течение4 двуХ недель один раз в день,Из таблицы видно, что практическиможно пренебречь антиамфетаминнымч деиствием предлагаемых соединениив отличие от типичных нейролептиков,обладающих значительным амфетаминподавляющим действием, при клиническом применении которых проявляютсяэкстрапирамидальные побочные действия,Значительное апоморфин-антагонисФ тическое действие предлагаемых соединений (обращение гипотермии) служит указанием на торможение допаминэргсистемы;1500161 В.случае соединений, содержащих метильную группу в 1-м положении, из таблицы следует, что антигипоксическое действие находится на переднем плане5Сравнение предлагаемых соединений с 2-бромлизуридом при опыте с спонтанной каталепсией показало, что предлагаемые соединения обусловливают 10 каталепсию лишь при повышенных дозировках, что свидетельствует об их незначительных побочных действиях. сн -ососн сн -с огде Х - хлор или бром,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,ацилируют 2-галогенированное производное эрголена общей формулы сн,онФормула изобретения где Х имеет указанное значение,с помощью такого ацилирующего агента,как хлорангидрид уксусной кислоты,при температуре окружающей среды. Способ получения 2-галогенирован-ных 1,8-замещенных производных эрголена, общей формулы Исследуемое действие В С Э Е 2-Бр омлиэурид 24% 4,6 12,9 3,4 3,746,5 51,9 САК-торможение , ЕД мг/кгКаталепсияЕД мг/кгАмфа-групповаятоксичностьЕД мг/кгАпоморфин-гипотермия, 0 С:60 мин120 минАсфиктическая аноксияЕД мг/кг 0% 42,4 0% 3,3 19,6 10% 0% 0% 0% Ф+1,3 +1,3 34,8 20% 50% 50% 8,6 20 мг/кг через рот.кх 60 мг/кг через рот.ххк 30 мг/кг через ротхххх 60 мг/кг через рот. Составитель И,ФедосееваРедактор Н.Тупица Техред Л.Олийнык Корректор Н.Борисова Заказ 4714/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Производственно-иэдательский комбинат "Патент". г.ужгород, ул. Гагарина,101