Способ очистки фенобарбитала

(54)(57) 1. СПОСОБ ОЧИСТКИ ФЕНОБАРБИТАЛА, включающий очистку углейраствора технического фенобарбиталав водном изопропаноле, кристаллизаае неор-уют Изобретение относитсяк улучшены му способу очистки фенобарбитала - препарата психотропного действия, широко используемого в медицинской практике.Технический фенобарбитал, получа емый в промышленности гидролизом на риевой соли зтилфенилциандиииинобарбитуровой кислоты содержит наряду с основным веществом продукты неполно гидролиза и другие органические примеси.Известен способ очистккого фенобарбитала перекр и техничес- исталлизациГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЬГГИПРИ ГННТ СССР ОПИСАНИЕ ИК АВТОРСКОМУ С цию целевого продукта и последующую переработку маточных растворов, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода, очистке углем подвергают раствор технического фенобарбитала в 45-503 водном иэопропаноле при соотношении технический фенобарбитал в , водный иэопропанол 1:(1,9-2,1), перед последующей кристаллизацией отгоняют 30-503 растворителя и маточные растворы после отделения целевого продукта . обрабатывают. неорганическим электро-. литом, в количестве 100-150 г на литр маточного раствора, спиртовой слой отделяют, спирт отгоняют, изостатка выделяют исходный продукт, который направляют на следующую опе" рацию очистки.2. Способ по п. 1, о т л и ч ю щ и й с я тем, что в качеств ганического электролита использ хлорид натрия. ей из воды при соотношении фенобарби. тал:вода 1:47 с выходом 88 Ж.Недостатками данного способа являются относительно низкий выход про" дукта, большой расход воды, энергии и низкий съем продукта с единицы объема аппаратуры.Известен также способ очистки тех-, нического продукта перекристаллизацией из 85 Ж-ного изопропилового спирта при соотношении фенобарбитал:изопропиловый спирт 1:2. Недостатками данного способа являются снижение3 978559выхода продукта и нестабильное качество фенобарбитала,Наиболее близким к заявляемомуспособу ло технической сущности и до 5стигаемому результату является способ очистки фенобарбитала, включающий растворение технического продукта в 257.-ном изопропиловом спирте вприсутствии активированного угляпри соотношении технический продукт::водный спирт 1:5. Недостатками; данного способа очистки фенобарбиталаявляются относительно невысокий выход целевого продукта - 917, считаяна технический фенобарбитал, невозможность в промышленных условиях выделить из маточных растворов фенобарбитал высокого качества, сравнительно большие объемы реакционной массы 20и сложность процесса регенерации спирта из разбавленных водных маточников.Целью изобретения являтеся повышение выхода фармаколейного фенобарбитала. 25Это достигается предлагаемым спосо=бом, включающим очистку углем раствора технического фенобарбитала в 45507-ном водном иэопропаноле при соотношении технический фенобарбитал: 30водный изопропанол 1:(1,9-2,1), отгонкой 30-50 растворителя перед последующей кристаллизацией, обработкуматочных растворов после отделенияцелевого продукта неоРганическим эле ктролитом, например хлоридом натрия,в количестве 100-150 г/л смеси, отделения спиртового слоя, отгонкиспирта и выделения исходного продукта из кубового остатка, который на- . 40правляют на следующую операцию очистки. Иэопропиловый спирт-отгон с концентрацией 85-8 биспользуют в последующих операциях очистки.Очищенный фенобарбитал удовлетворяет требованиям Государственной ФармакопеиСССР Х издания. Прямой выходфармакопейного продукта составляет91,4-92,4 ., Общий выход целевого продукта с учетом регенерации маточныхрастворов составляет 97,5-987,Существенные отличия предлагаемого способа обеспечиваются совокупно-стью признаков: использование в качестве растворителя 45-507-ного изо-, 55,пропилового спирта лри соотношениитехнический фенобарбитал: водный изопропанол 1:(1,9-2,1), отгонка 30-507растворителя и обработка маточных водйоизопропанольных растворов неорганическим электролитом, например хлоридом натрия, в количестве 100- 150 г/л смеси, отделение образовавшегося водного слоя и извлечение технического продукта высокого качества из спиртового слоя.Уменьшение концентрации спирта в используемом водном изопропаноле ниже 457. способствует увеличению гидро- лиза продукта в процессе его растворения, что приводит к снижению выхода целевого продукта, и увеличивает объем маточных растворов за счет содержания большего количества воды. Использование изопропилового спирта концентрацией вьппе 501 снижает прямой выход продукта и ухудшает его ка. чество.Экспериментально показано, что обработка водноизопропанольных маточных растворов электролитом, например хлоридом натрия, обеспечивает возможность отделения основного количества воды при относительно низкой температуре 45-50 С, при этом фенобарбитал максимально переходит в спиртовый слой, большая же часть примесей остается в водном слое. Кроме того, использование данного приема резко сокращает длительность процесса переработки маточников и позволяет регенерировать иэ них технический продукт высокого качества Указанное количество хлорида натрия является оптимальным. Загрузка электролита в количестве менее рекомендуемого не обеспечивает расстояния и превращения раствора в гетерогенную систему, применение большего количества электролита не дает преимуществ, но лри водит к перерасходу хлорида натрия.П р и м е р . В трехгорлую колбу. с работающей мешалкой, обратным холодильником загружают 212 мл (195,5 г) 457-ного водного изопропанола, 91,4 г технического фенобарбитала (80 г в расчете на 1007-ное вещество), смесь медленно нагревают до полного растворения фенобарбитала, прибавляют 4,3 г активированного угля марки,."А", выдерживают 10- 15 мин при 85-8 б С и при данной температуре фильтруют через обогреваемый друк-фильтр. Нестандартный друкфильтр сделан в лаборатории по подобию промышленного образца, Фильтрат принимают в предварительно нагре5 :978559тую до 60-65 С трехгорлую колбу спрямым холодильником для отбора частидистиллята. Отбирают 45 мл (37,5 г)иэопропанола содержанием 857., чтосоставляет ЗОБ от загружаемого нарастворение изопропилового спирта.Фильтрат медленно охлаждают до 18 О20 С, фенобарбитал отделяют фильтрованием, промывают дистиллированнойводой и сушат.Получают 73,9 г фармакопейногофенобарбитала с содержанием основного вещества 99,9 Ж и температуройплавления 176-178 С. 15К 1000 мл водноизопропанольногоматочного раствора (от 8 операцийперекристаллизации), содержаЩего7 Ж фенобарбитала, 4 Я изопропиловогоспирта, 457 воды и примеси добавляют 150 г хлорида натрия, нагреваютдо 45-50 С при перемешивании до пол-.ного растворения соли. Раствор переносят в делительную воронку. Через10-15 мин раствор разделяется на 25два слоя: верхний - спиртовый и нижний - водный слой, Водный слой отделяют и сливают в канализацию. Иэспиртового слоя отгоняют 475 мл 853 ного изопропилового спирта (333,9 г 30в расчете на 1003-ное вещество)Кубовый остаток охлаждают до 30-40 .С,разбавляют водой в соотношении 1:5Фвыдерживают 1 ч при 20 С. Выпавшийосадок фенобарбитала отделяют фильт лрованием,Получают 37,9 г технического фенобарбитала с содержанием основногопвещества 99,8 Е, температурой плавлеФтния 174-178 С. В пересчете на одну 40перекристаллизацию из маточниковсизвлекают 4,7 г технического продукжта, который присоединяют к основнойооперации перекристаллизации. Прямой выход целевого продукта 92,4 Х в расчете на загружаемый 1007.- ный технической продукт, общий выход с учетом регенерации маточников 98,0 Ж.Фармакопейный продукт удовлетворя.- ет требованиям Государственной Фармакопеи СССР Х издания. П р и м е р 2. В трехгорлую колбу с работающей мешалкой, термометром,обратным холодильником загружают94 мл (176,5 г) 503-ного водногоизопропанола, 91,4 г техническогофенобарбитала (80 г в пересчете наООХ-ное вещество), смесь медленнонагревают до полного растворения фенобарбитала, прибавляют 4,3 г активированного угля марки "А". Дальнейшуюобработку осуществляют аналогичнопримеру 1. Отбирают 53 мл (44 г) дистиллята с содержанием 853, что составляет 503 от загруженного на растворение изопропанола,Получают 73,1 г фармакопейногофенобарбитала с содержанием основного вещества 1 ООЖ,температуройплавления 176-178 С.К 1000 мл водноизопропанольногоматочного раствора (от 8 операцийперекристаллиэации), содержащегооколо 72 фенобарбитала, 503 изопропилового спирта, 407.воды ипримеси добавляют 100 г хлорида натрия. Дальнейшую обработку проводятаналогично примеру 1.Из спиртового слоя отгоняют 546 мл863-ного изопропилового спирта (388 гв пересчете на 1007-ное вещество),Получают 42,6 г технического фенобарбитала с содержанием основногоещества 99,7 Е, температурой плавения 74-178 С. В пересчете на однуперацию перекристаллизации из маочников извлекают 5,3 г техническогородукта, направляемого на перекрисаллизацию.. Прямой выход целевого продукта доставляет 91,4 Х в расчете на эагру"аемий 1 ООХ-ный технической продукт,бщий выход с учетом регенерации маточников 97,57.15 Фармакопейный продукт удовлетворяет требованиями ГосударственнойФармакопеи СССР Х изд.Таким образом, использование предлагаемого изобретения позволяет уве 50 личить выход целевого продукта на7,0 Х и значительно упростить процессрегенерации изопропанольных маточников.