Способ получения -замещенныхоксазолидинов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 28.08.75 С 07 0 263/04//А 01 Б 9/28 Государственный комитет СССР по дедам изобретений и открытий(53) УДК 547. 787. .1.07(088.8) Опубликовано 1503,81,Бюллетень йо 10 Дата опубликования описания 15,0381 ИностранецГарольд Махонрэй Питт (США)(72) Автор изобретения Иностранная ФирматСтауффер. Кемйнал Компанацилируют хлорангидридом кислоты формулы относится к гетеродинениям, в частности ванному способу полу- нных оксазолидинов е Изобретение циклическим сое к усовершенство чения 1( -замеще формулы К -б - С И о и- С -Н(1) нные значения, среде органиче исутствии акце а в безво ных где, имеет указапри охлаждении в10 растворителя в пр пхлористого водород дусловиях13Недостатком данного способа является то, что получают целевой 15 пРодУкт, загрязненный побочными продуктами.Цель изобретения - повьхаениечистоты целевого продукта.Поставленная цель достигается 2 О тем, что при получении,т( -замещенныхоксазолидинов путем ацилированияоксазолидина Формулы (11) соединением Формулы (111) при охлаждениив среде органического растворителя 25 в присутствии акцептора хлористоговодорода процесс ведут в присутствии воды, от -5 до +5 оС, а в качестве акцептора хлористого ородаиспользуют гидроокись щелочиметалла, например натрия. кого тора,аключаюформулы ен способ пооксазолидиноийся в том,учения,й -эа" формулы (1) то оксазолиди О Б 1 Рвод ого еют де %,2 иения,анныеВода позволяет свести к минимуму образование побочных продуктов, что сокращает количество ступеней очистки, а также способствует некоторому повышению выхода целевого оксазолидина. Реакцию можно проводить и при несколько более высокой температуре, например вплоть до м 25 фС. Однако при этих температурах выход продукта может быть несколько ниже.В качестве акцептора хлористого водорода можно также испольэовать гидроокись другого щелочного металла, в частности гидроокись калия (водный раствор), несмешивающиеся с водой акцепторы хлористого водо рода, например диметиланилин (5-50 вес.).Оксазолидин формулы (ТТ), исгользуемый как исходный продукт в получении Й -замещен ых оксазолидинов фор мулы (Т), получают взаимодействием алканоламина формулыНгТТ- бН - бН- ОН (Гу1Вц25 с карбонильным соединением формулы с получением продукта реакции, ссдержащего оксазолидин и воду.В одном случае получающаяся согласно изобретению при конденсации алканоламина с альдегидом или кетоном вода остается в реакционной системе, и весь продукт реакции (включая оксазолидин и воду) вводят в контакт с хлорангидридом в присутствии акцептора хлористого водорода. В другом случае из продуктов реакции конденсации удаляют воду, 40 но затем ее повторно вводят в систему в виде водного раствора акцептора хлористого водорода, такого как гидроокись натрия.Кроме того перед добавлением 45 хлорангидрида в систему вводят раствор каустика, содержащий примерно 5-50 гидроокиси натрия. Сильное основание на последующей стадии нетолько играет роль акцептора хлористого водорода, но и (вероятно) снижает давление водяных паров над системой, ускоряет образование из дйольного промежуточного соединения оксазолидина. Если концентрация гидроокиси натрия выше 20, из системы . в осадок выделяется хлористый натрий. Это вызывает необходимость разбавлять смесь перед очисткой или удалять фильтрованием или иными способами из смеси хлористый натрий, Щ.Поскольку реакцию оксазолидина и хлорангидрида осуществляют в водном растворе, то отпадает необходимость использовать относительно дорогостоящие акцепторы хлористого водо- Я;рода, например триэтиламин, тем неменее их также можно использовать,так как они способствуют прохождению этой реакции,В примерах 1-3 описано получение2,2-диметил-дихлорацетилоксазолидина.П р и м е р 1 (известный способ),5,1 г 2,2 -Диметилоксазолидина, растворенного в 50 мл бензола, обрабатывают 5,5 г триэтиламина и к смесипо каплям при перемешивании и охлаждении в ледяной бане добавляют7,4 г хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Смесь выливают вводу, отделяют раствор бензола,который сушат над безводным сульфатом магния, после чего в вакуумеотгоняют растворитель. Продукт представляет собой воскообразное вещество с т.пл. 113-115 С при перекристаллизации иэ диэтилового эфираП р и м е р 2. В двухлитровыйреактор вводят 122 мл (12 г) этаноламина, 150 .мл ацетона и 600 млбензола. Смесь нагревают до кипенияс обратным холодильником и отгоняютводу, после чего реакционная смесьохлаждаетсяК реакционной смеси добавляют 200 мл 37-ной гидроокисинатрия и 175 мл воды. Смесь выдерживают примерно при 5 оС,добавляя100 мл хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты, Смесь выдерживаютв течение часа, затем добавляют.еще 93 мл хлористого ангидридадихлоруксусной кислоты (при этомрН смеси становится меньше 13) и25 мл 30-ной гидроокйси натрия, врезультате чего рН увеличиваетсядо 13,8. Продукт реакции нейтрализуют концентрированной солянойкислотой, бензол отгоняют, и получаемый продукт фильтруют и сушат. Врезультате получают 282 г (66,7от теории) твердого вещества с т,пл.117,5-119,5,С,П р и м е р 3. В .двухлитровыйреактор вводят 122 мл (122 г) этаноламина, 150 мл (116 г) ацетона и600 мл бензола, Реакцию проводятпри 33-34 оС, Реакционную смесь перемешивают в течение часа, затем добавляют 200 мл 33-ной гидроокиеинатрия, снижают температуру смесидо 5 фС с помощью ацетоновой ледянойбани и перемешивают смесь в течение3 ч. Добавляют в течение часа 110 мл(168,5 г) хлористого ангидридадихлоруксусной кислоты, а затем 25 мл 33-.ой гидроокиси натрия,после чего медленно добавляют вторуюпорцию 110 мл хлористого ангидридадихлоруксусной кислоты. Продуктреакции нейтрализуют с помощью концентрированной соляной кислоты. Длярастворения образующегося хлористого натрия добавляют 190 мл воды,отгоняют бензол, продукт фильтруют814276 Формула изобретения нн% Чг Источники информации,принятые во внимание при экспертизе Ы 1, Выложенная заявка ФРГ 9 2350547,кл, 12 р, 3, опублик. 1974 (прототип) ..К 25 мл бензола и 4,5 г тризтиламина добавляют 18 мл раствора вбензоле 4,6 г 2,2,5-триметилоксаэолидина. При охлаждении в ледянойбане и перемешивании к смеси по каплям добавляют 5,9 г хлористого ангидрида дихлоруксусной кислоты. Послезавершения реакции смесь выливают вводу и отделяют слой бензола. Последний сушат над безводным сульфатом магния, после чего в вакуумеудаляют бензол. Получают 7,7 гмаслянистого продукта с п 1 = 1,4950.П р и м е р 5. Со 150 мл (116 г)ацетона и 600 мл бензола смешивают 20150 г (162 мл) изопропаноламина сплотностью 0,961. Воду отгоняют, реакционную смесь охлаждают и смешиваютс ней 200 мл 20-ной гидроокисинатрия и 175 мл воды. Затем добав- дляют 202 мл (310 г) 96-ной чистотыхлористого ангидрида дихлоруксуснойкислоты. Температуру поддерживаютравной 5 С. Продукт реакции нейтрализуют концентрированной солянойкислотой, вводят в разделительнуюворонку и однократно промывают дистиллированной водой, Бензол отгоняюти получают 343 г 2,2,5-триметил-дихлорацетилоксазолидина (76 оттеории) с т.пл, 77-84 оС.П р и м е р 6. В двухлитровьФреактор вводят 150 г (162 мл)изопропаноламина, 150 мл (116 г)ацетона и 600 мл бензола. Полученную смесь при перемешнвании выдерживают при 40 оС. Добавляют 200 мл33-ной гидроокиси натрия и полученную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч. Смесь охлаждают в ледяной ацетоновой бане 4до 5 ОС и к ней медленно (в течениечаса) добавляют 110 мл хлористогоангидрида дихлоруксусной кислоты.Смесь выдерживают в течение 1,5 ч.Затем в течение часа добавляютеще 110 мл хлористого ангидридадихлоруксусной кислоты вместе с10 мл 33-ной гидроокиси натрия,в результате чего рН продуктастановится равным 11,1. Продуктыреакции нейтрализуют соляной кис-,лотой, понижая рН вплоть до3,после чего добавляют 185 мл воды для растворения образующегосяхлористого натрия. Бенэол отгоняютв вакууме. Продукт фильтруют,отгоняют и сушат беэ последующей кристаллизации. Выделяют 346,2 гпродукта (77 от теории) с т.пл.87-88 С. 1. Способ получения К -замешенныхоксаэолидинов общей формулы (1)Мгде -Са-галоидалкилу%1 и 2 - С С 4 алкил;К 4 - атом водорода илиС-С 4-алкил,путем ацилирования оксазолидинаформулы (11) щгде%,%3 ик 4 имеют указанные вышезначения,соединением формулы (111)3 -С-бС0где Р имеет укаэанные выше значения,при охлаждении органического растворителя в присутствии акцептора хлористого водорода, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, процесс ведут в присутствии воды.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю"щ и й с я тем, что процесс ведутпри температуре от -5 до +5 фС.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что в качествеакцептора хлористого водорода используют гидроокись щелочного метал-ла,4. Способ по п. 3, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве акцептора хлористого водорода используютгидроокись натрия.