Способ получения фурокумаринов

% М. Кл. С 07 Р 493/04/ А 61 К 31/335 Гасуларстнеинцй комитет СССР но леяам изобретений и ткрытнй(63 УДК 547. 722 07(088,8) та опубликования описания 05028(72 Автори ИностранцыЮхани Илпо Тапио бяки, Пентти Йосепп Мялкенен, Хейкки Эдвард НуппоненИностранная Фир Ой Стар АБЗаявите 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ фу РИНО 0В к Ц 0 0 0 где Вили егвергаю1 а лем об где29 сн,0Изобретение относится к новсмуспособу получения фурокумаринов ощей Формулы (1) где В - атом водорода, оксигруппа; :или низшая алкоксигруппа, которые обладают ценными биологически актив- ,нищи свой твами.Известеи способ получения метокса. лена (И-ОСН), заключающийся в том, что 7-окси-метоксикумарин подвергают взаимодействию с бромистым аллилсм в присутствии поташа нри кипячении в среде ацетона, полученный 7-аллилокси-метоксикумарин кипятят в диэтиланилине, образовавшийся б-аллил-окси-метоксикумарин окисляют озоном и полученный б-Формилметил-окси-метоксикумарин под вергают циклизации в присутствии ортофосфорной кислоты при 100 С (1).Недостатками этого способа являются низкий выход целевого продукта13),четырехстадийность способа.Кроме того, по этому способу получают только одно соединение - меток ,сален. Целью изобретения является упроение процесса, повышение выхода и асширение ассортимента целевых проуктов .Цель достигается тем, что 7-оксиумарин общей Формулы (Й ) Вимеет вышеуказанные значения,о соль щелочного металла подт взаимодействию " галоацетащей Формулы (и )к,оСН-ЕН,-На 1В 01В( - нйзшнй алкил;Наб -атом хлора или брома,в среде инертного безводного органического растворителя или смесирастворителей, образовавшееся соединение общей формулы (Ь )гце Л и Н.1 име 1 ОТ ВЫШЕУказанные зиаобрабатывают 0,05 - 2 н, вод-=., .1 створом сильной кислота при30-.ОО"С и полученное соединение" й = , .Ъ1Тгде В имеет вышеуказанные значения,подвергают циклизации в среде0,05-2 и. водного раствора щелочипри 40100 С с последующей нейтрализацией рэакциОнной смеси.В качестве сильной кислоты испольфзуют серну 1 о, соляную, азотную илиф 11 сф Орную кис лотчВ квчстве раствора щелочи приме1:яют р-створ Гидроокиси щелОчных мезалпов, таКих, как литий, натрийили калий, а также раствор гидроокисиаммония или смесь их.Стадпю )1 (см. пример 1) проводятн.г-,ов;:1 нием соединения Формулы ( Ц ),игп 1. Г 1 редпочтительно зго натриевойсоли я инертном, безводном органичес,см растворителе или смеси раство-.Нтеп, Й в т,1 ние 2-48 ч 11 ои 70-170 Сг-н;-,; чт;" П" ЧО Ч "Г 1 ОПЬ ЗУ 1 СТ СМЕСЬте рот.ицрофурана и диметилформамВГаи:1 оцесс проводят при температурекипе-:Нн в течение 24 ч или диметилформвмид при длительности 8 ч,В стадиях Б и В время нагревания;"-,т способ можно легко применять-- ;.ь-пленном масштабе, в резуль. Ргр Ста пни 8 1" В МОГУТ быТЬ,Пень 1 (см по 1 щео 2,и ое,мущес тв амн предлагаемого спо:Оба являются проведение процесса вГтв)ич вп,.;ссто 4 по известнсмь споС-.;,"ч 11 1, а таКжЕ ВЫСОКИЙ ВЬМОД ЦЕлев 1 л продуктов (50-95) . Кроме -ого,. Согласно этому способу получают:-1 е только метоксален НО и соецинеи я 1 О ч 1 лы ( 1 )де Н имееЦОт ие значе 11 ияПромежуточные соединения формул) и ( М;.), Полученные на стадиях А и Б, являются новыми соединениямиВсе промежуточные и ко 1.,ечные продукты идентифицируют с помощью ЯМР,ИК- и масс-спектров, а также используя температуры плавления и данныеэлементарного анализа, а степеньих чистОты определяют с пОмощьютонкослойной хроматографии,П р и м ер 1 Стадия А. 19,2 г(0,1 моль) 7-окси-метоксикумаринарастворяют в 70 мл безводного тетрагидрофурана, затем добавляют 5,0 г50- ного дисперсии едкого натра имасле и смесь кипятят с обратным хо-,лодильником при перемешивании в течение 30 мин. Далее при перемешиваниик смеси добавляют 23,6 г (0,12 моль) брома цетальдегид-диэтилацеталя (бромацеталя), растворенного в 140 мл безводного диметилформамида, и кипятятс обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч.После этого смесь охлаждают и добавляют эфир и воду, Эфирную Фазуотделяют и водную Фазу пром 1 ваютэфиром. ЭФирные экстракты комбинируют и промывают водой, разбавленным0 раствором карбоната калия и воды,сушат, упаривают до небольшого объема и охлаждают, в результатечегоацеталь высаживается, Его отделяютФильтрованием, промывают холоднымэфиром и высушивают, в результате че 1 з го получают около 18,5 г (выход 60)8-метоксикумарил-оксиацетальдегиддиэтилацеталя, который при желанииможет быть перекристаллизован изэфира, т, пл, 91-93"С.20 Стадия Б. Полученный ацеталь преобразовывают в соответствующий альдегид следующим путем .30,8 г (0,1 моль) неочищенногопродукта кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение1,5 ч в 0,1 н. растворе серной кислоты и охлаждают, в результате чеговысаживается альдегид. Продукт отделяют Фильтрованием, промывают водоки сушат. Выход бесцветного 8-метоксикумарил-оксиацетальдегида примерно 22 г (87), т. Пл 110-112 чС (иэацетона, содержит 1 моль кристаллизованной воды),Стадия В. Фурокумарин (метоксален,В-ОСН) Формулы (1) получают из синтезированного выше альдегида следующим путем,23,4 г (0,1 моль) альдегида кипятя" с обратным холодильником при4 О помешивании в течение 30 мин в 0,1 н,раствора едкого натра, охлаждаюти подкисляют разбавленной фосфорной кислотой, в результате чего получают светло-желтый, молочнообразный раствор, Раствор экстрагируютСНСР и экстракт упаривают до сухого остатка в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход бесцветного метоксалена5 О 18,5 г (80), т. пл.147-148 чс,П р и и е р 2, Реакции проводят,как в примере 1, но стадии Б и Вобъединяют, реакционную смесь в кислоте после кипячения в течение1,5 ч нейтрализуют и обрабатывают0,1 н. едкого натра , а затем продолжают кипячение в течение 30 мин.Целевой продукт выделяют в соответствии с примером 1 (стадия В),П р и м е р 3. При проведенииЬО реакции, как указано в примере 1,но с использованием в качестве исходного материала 7-оксикумаринагде Е и Н и чения, обраб атыв ают 25 вором сильнтуре 50-100 ние общей фо т указанные выше зна одным раст-ри темпера" ое соедине 0,05"2 н й кислот и получ мулы (Ч ) Формула изобретения Способ получения фурокформчлы (1) ов щ г занные ввечеру нярии в среде 0,05-2щелочи приС с последующейционной смеси,инф огмацние при экспертизеа, Р, ", Хауард;,Ос Р цгосолаг 1 п вщ., 1966, 3,гдей-а или низша нием 7-ок щ и й с яния проце расширени дук тов, 7 ом водорода, оалкоксигруппаикумарина, о ттем, что, с цса, увеличенияассортиментаоксикумарин об упп где В име псдвергаю водного температу нейтрали: ет выш укат циклизацраствораре 40-100 дацией реакИсточникиво зниманСостав итель И. Дь яченкоедактор 3. Бородкина Техред Н.Бабурка Корректор Г.Решетник 495ного коений иРаушска Зак 9 63 Тираж ЦНИИПИ Государстве по делам изобре 035, Москва, Ж, Подписноеитета СССРткрытийнаб., д, 4/5 ал ППП Патент г. Ужгород, ул. Прсектная,П р и м е р 4, При проведенииреакции, как указано в примере 1(стадия А), но с применением в качестве исходного соединения 7-оксикумарина (Формулы 11, где к-Н) идиметилформамида в качестве растворителя и времени реагирования 8 чпри 150 С получают ацеталь (Форму"олы 1 У, где й-Н). Выход около .75%рт, пл, 62-64 ОС (из эфира) .Согласно примеру 1 (стадия Б)этот ацеталь может быть преобразован в альдегид формулы ч , т, пл,118-120 С (содержит 1 моль крксталлизованной воды), выход 95,П р и м е р 5. Проводят реакцию,как описано в примере 1 (стадия А),но с использованием в качестве исходного соединения 7,8-диоксикумарина (формулы 11, где Й-ОН) . 8-Оксикумарин-оксиацетальдегиддиэтилацеталь получают с выходом около 50,который затем превращают в целевойпродукт (формулы 1, где В-ОН), какв примере 1 (стадии Б, В), в резуль- .тате чего получают 8-оксифурокумарин, т, пл. 248-249 сС (из этанола). где й имеет вышеуказанные значения,или его соль щелочного металла подв ергают в э аимодейс тв ию с галоацет алем общей Фо 1 мулы а 5бН К 2-НЙ 1где В- низший алкил;На 1 - атом хлора или брома,в среде инертного безводного органического растворителя или смесирастворителей при температуре 70-170 С,образовавшееся соединение общей формулы (1 Ч)