Способ получения 4-метил-5-пропоксиоксазола

" бИО 57 О П И С А Н ИЕ" ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоцмалмстммесинх1 зеслублин(23) Приоритет -Гасудеретееиех ееметет СССР ле делам азобретеаей и открытейа где Йн В - нЙ е - углев под действием и хлороформа (11низкий выход целе изшнй алкил;дородный радикал,тиокиси фосфора иДля этого способа харого продукта и обра ерпы ание Изобретение относится к органической хнм1 редлагается усовершенствованный способ почения 4- метил-пропоксиок сазола - полупродукта в синтезе витамина В.Известен способ получения 4-метнл-алкоксиоксазолов дегнцратацией эфиров й формилалнина или его еиольной формы обшей формулСИХН-СНН или В-С С-О-тт,(О О Х-СКф ли Н или В,-С С- О-В,побочных трудноотделимых продуктов, в частности изонитрила.Это недостатки устраняются сномбом получения укаэанных производных оксазола, в соответствии с которым эфир М-формиаланина илиего еполыгой формы указанных формул используют в виде алдукта с трехфгористым бором 2)Однако этот способ требует использования боль.шого количества трехфторнстого бора или егоэфирата для получения исходного аддукта и посуществу является двухстадийным,Известен способ получения 4-метил-алкоксаоксазолов взаимодействием алкилового эфираа" диазопропионовой кислоты формулы12 С СИЗ) СООТГ тгде В - низший алкнл,с цианистым водородом при минус 20 - плюс150 С, причем при минус 20 - плюс 50 С реакцню предпочтительно проводят в присутствиимедьсодержашего катализатора, прн более жевысоких температурах в связи с возрастаниемскорости реакции необходимость в использовании катализатора обычно отпадает. Процесс пред.точтительно ведут в среде инертного органичесб 81057 1 ЕЫ 11СООТГ, СОС 1,он, - он-ооо - -+он -сн-ооор, +онОК1 Ъ3ХЕЪНСОСООКю оШООВ,кого растворителя 3. При осуществлении это.го способа необходимо работать с болыпими количествами цианистого водорода. Известны также способы получения 4.метил.5. алкоксиоксазолов декарбоксилированием кислот ряда оксазола, Один иэ способов заключается в том, что 4-метил 5-алкоксиоксазол.карбо. новую кислоту нагревают до 50 - 200 С в среде органического растворителя или без него, а кис. где В и Й, - низший алкил.Таким образом, сам способ является двухста. дийным, причем исходный продукт для него так. же получают в две стадии с применением ядови. того вещества - фосгена.Другой способ заключается в том, что декарбоксилированию подвергают 5.алкоксиоксазол.4- -уксусную кислоту, которую предварительно по. лучают из аспарагиновой кислоты 6,Аспарагиновую кислоту этерифицируют и циклизуют дей. стянем фосгена. Полученный эфир 5-алкоксиок. сазол 4.уксусной кислоты далее омьшяют и образовавшуюся карбоновую кислоту декарбоксилируют.Декарбоксилирование ведут в присутствии соединений общей формулыНА - С= - ВНгде А и В - электроноакцепторные заместители. Их берут в молярном отношении к исходному веществу 0,1 - 0,5, Выход Зб - 85%, причем при использовании в качестве катализатора таких аген. тов, как диэтил- или диметилфумарат или фумародинитрил, конечный продукт загрязняется этими соединениями в количестве 2 - 20%. Не загряз няют конечный алкоксиоксазол следующие катализаторы: транс-дибензилацетилен, транс.бензальацетофенон, бис.тозилсульфенилэтилен, дибензил. фумарат. Однако для промышленного примене. ния эти соединения являются труднодоступными,Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ получения 4-метил 5-алкоксиоксазолов циклизацией алкиловых эфиров а-изоциаипропионовой кислоты при150-180 С 7.Этот способ прост в технологическом оформ лении, исходные алкиловые эфиры а-изоциаипропиоиовой кислоты получают дегидратацней 21 25 Зф И 4 Ф 43 лоту получают предварительно путем щелочного гидролиза соответствующего эфира 4,Однако исходный эфир 4.метил 5-алкоксиок. сазол.2-карбоновой кислогы получают двухстадийным методом: взаимодействием эфира аланя. на с диэфиром щавелевой кислоты с последую. щей обработкой образуюгцегося эфира алкоксалилаланина таким дегидратирующим агентом, как фосген в присутствии основания 5.Схема реакции: соответствующих эфиров ч.формилаланина. Од. нако выход целевого продукта низок (5 - 28%).Целью изобретения является повышение вы. хода целевого продукта.Предлагаемый способ получения 4-метил. .пропоксиоксазола заключается в том, что пропиловый эфир х-иэоцианпропионовой кислоты подвергают термической циклизации преимущественно при 135-180 С в среде апротонного нуклеофильного растворителя.В качестве апротонного нуклеофильного растворителя могут быть использованы ч, Ч.диметилформамид, гексаметилфосфортриамид (гек саметапол), ацетонитрил, триэтилфосфат и подоб ные. Такие растворители способны образовывать донорно-акцепторные комплексы с иэонитриль. ной группой пропилового эфира а-изоцианпропионовой кислоты, В результате комплексооб. разования иэомериэация пропилового эфира а.изоцианпропионовой кислоты в пропиловый эфир а-цианпропионовой кислоты сводится к минимуму. Кроме того, разбавление пропилово. го эфира а-изоцианпропионовой кислоты уменьшает количество и других побочных продуктов: смолообразных веществ и димера пропилового эфира а-изоцианпропионовой кислоты, Опти.мальное количество растворителя составляет два и более (примерно 4) эквивалента. Выход 4-метил.5.пропоксиоксазола определяют с помощью газожидкостной хроматографии. 4.Метил-про поксиоксазол вьщеляют из реакционной смеси вакуумной разгонкой или оттонкой с.паром. П р и м е р 1, Получение пропилового эфира а.изоцианпропионовой кислоты.К раствору 49,9 г пропилового эфира й-формил.а-аланина и 153 мл триэтиламина в.250 мл безводного хлороформа прибавляют по каплям при 0 - 3 С и перемешивании раствор 28,7 мл хлорокиси фосфора в 50 мл хлороформа в те.683чение 1,5 ч. Выдерживают при 20 С 3 ч, охлаждают до 5 - РО С, промывают 5%-ным водным аммиаком (2 раза по 150 мл) и сушат серно- кислым натрием. Растворитель удаляют и остаток разгоняют в вакууме. Выход 36,7 г (83%), т. кип. 81 - 82 С/10 мм рт. ст.1 1057 бП р и м е р 2. Получение 4-метил-пропокси.оксаэола.Ампулу; содержащую 0,48 г пропилового эфи.ра а-изоцианпропионовой кислоты и 4 эквива.лента растворителя (ацетонитрил, й, й-диметилформамид, гексаметапол, триэтилфосфат), продувают азотом, эапанвают и помещают в термо.стат при 135 - 180 С. Оптимальное время циклиэации составляет при 135 С 20 ч, при 160"С 4 ч,Выход 4-метил.5.пропоксиоксаэола определяют с 6 методом газовой хроматографии. Результаты циклизации пропилового эфира а-изоцианпропионо.вой кислоты приведены в таблице. ИК.спектр (СС) см : 2120 (изонитрильнаягруппа), 1745 (сложноэфирная группа). Раствор итель 80 С,22 (90) 14(81) формамид 29(97) 22(84) сфор 41(62) ат 20(42)(5 25 65 и ч а н и е. Конверсия прон выход 4-метил.пропок лиловый эфир а-изоциан кислоть вавшии Т им образом, проведение реакции циклипропилового эфира а-иэоцианпропионовой ты в й, й-диметилформамиде, гексаметилртриамиде, ацетонитриле, триэтилфосфате ляет получать 4-метил.пропоксиоксазол одом 90 - 97% и исключить образованиеи продуктов. или триющии 180 С,инятые во исло ся тем внимаозв с выхпобочнь С 07 д,Форму1, Способ п зобретен олучения 4-метил.5-пропоксиокеской циклизацией пропиловогоанпропионовой кислоты, о т л итем, что, с целью повышенияго продукта, процесс проводятого нуклеофильного растворитесаэола термич а ад 85/44 ающийся ыхода целевосреде апротонн474532, кл. С 0 д 85/44,85/44,2. Способ что в качеств створителя пр о п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, апротоиного нуклеофильного ра.именяют й, й-диметилформамнд,СоставитО. Кузнецова Техред М. аз 5017/ 513 Подарственного комитета СССобретений и открытий, Ж, Раушская наб., д, 4 Тираж ЦНИИПИ Госу по делам нз 113035, Москва"Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Филиал Найдено,%: С 59,41; Н 7,78; й 9,96.Вычислено,%: С 59,56; Н 7,85; й 9,92. илового эфира а.изоцианпропионовойиоксаэола в расчете на прореагиропропионовой кислоты,%.гексаметилфосфортриамид, ацетонитрилэтилфосфат.3. Способ по и. 1, о тл ичачто процесс проводят при 135 -Источники информации, прние при экспертизе1. Патент Нидерландов М 0 6508673,клопублик 19652. Патент Великобритании И 0 1047009кл. С 2 С,опублик,1966,3, Патент Великобритании Мф 111496кл. С 2 С,опублик. 1968.4. Патент Швейцарии Иф 480351, кл. С 0опублик. 1969,5, Патент Швейцарии Яопубли к. 1969.6, Патент Швейцарии У 505131, кл. С 0опублик, 1971.7. Патент Японии Кф 43 - 19953, кл. 16 Еопублик. 1968. ель 3. Латыпова етко Корректор Н, Ст