Способ получения -гомостероидов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Сафа СфветскнкСфцианстнческнкРеснублнк К ПАТЕНТУ олнйтельный н пат 0.75 (21) 2177454/22) Заявлено Об КлС 07 Ю 63/00//А 61 К 31/56(088.8) вковано 150579, бюллетеньования ойисавия 15057 а опуб Иностран Алигер Андор Фюрст ульрих Керб и РУГР Ц 70Я цыМарсель Июдольф ВихертирмаРош и Ко ЬГ(5 ПОЛУЧЕНИЯ 0-ГОМОСТЕРОИДО 1Изобретейие относится кспособу получения новых, не"описанных в литературе О-гомостердидов, которые обладают биолОГИЧЕской актИВНОСтЬЮ и могут найти применение в медицине,В патейтной и технической литературе широко описано окисление спиртов докетонов, например по Оппена-. уэру, с помощью иэопропилата алн)ми- ния 1) .Использование известной реакции в данном случае приводит к получению новых, не описанных в литера-туре 0-гомостероидов общей формулы 1 яется синтезных соедигается опи ия соедищимся в том рмулы 11 где Кяйа водород, метил и окси- или ацилокс или низший алкил( метил или Ъодород водород фтбрили ду атомами углеро ли двойная. ли хлор,группахлор = а б и 7 связь межпростая Государственной иомнтет ( СС;СР о делам изобретеавйи открытяйЦелью;изобретЕния явлновых биологическй активнекий.Поставленная цель доссываемым сноссбом; получненнй формулы 1, заключаючто Ь-гомостероид общей где Кб, к , йтм и В - имеют указанные значения, подвергают окислению с последующим выделением целевого продукта.: Окисление соединения формулы 11 предпочтительно проводят по оппенауэру с помощью изопропилата алюминия или с использованием реагента Джонса.В случае получения соединения общей формуы 1; где связь между атомами углерода б и 7 - двойная связь, процесс проводят по Оппенауэру в присутствии бензохинона, например 2,3- -дихлор,б-дицианобензохинона.663308 ЭП р и м е р 1, 1,15 г сырого Зф-оксие,с -метил-О-гомо,1 б-прегнадиен-она нагревают до кипения в 22 мл толуэла с 1,1 мл циклогексана и прибавляют раствор 550 мг изопропилата алюминия в 2 мл толуола. После медленной отгонки в течение 45 мин прибавляют простой эфир, промывают разбавленной серной кислотой и водой, высушивают и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из мета иола. Получают 17 с 4,А, -метил-О" -гомо,1 б-прегнадиен,20-дион, т.пл, 181,5-185,5 С. УФ-спектр:Е 16100.Получение исходного вещества. 15 10 г Зф-окси-О-гомо,17 (17 Ю)-прегнадиен-она растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл 2,3-дигидро- -4 Н-пирана, прибавляют 0,1 мл хлорокиси фосфора и дополнительно перемеши) вают 1 ч при комнатной температуре. Затем при перемешивании вливают реак" ционную массу в ледяную воду и прибавляют бикарбонат натрия, выпавший осадокотсасывают и промывают. Оста ток растворяют в хлористом метилене, . высушивают и после упаривания перекристаллизонывают из диизопропилоного эфира. Получают ЗР-(тетрагидропиран-нл-окси)-О"гомо17 (17 св)-прегР 30 надиен-он, т.пл, 153/154-155 С. Растворяют 1,62 г трет.бутилата калия в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и 45 мл абсолютного трет,бутанола. К охлажденному на ледяной банераствору прибавляют н токе азота3,6 г 3-(тетрагидропиран-ил-окси)- -О-гомо,17 (17 п.)-прегнадиен"она,К этому темно-коричневому растворуприбавляют по каплям 1,65 мл метилйодида и дополнительно перемешивают30 мин при 0 С н токе азота. Затемпри перемешннании вливают реайционную массу в ледяную воду, осадок отфильтровывают, растворяют н хлористом метилене, промывают водой и высушивают. Остаток, полученный послеупаринания, хроматографируют на силнкагеле и получают ЗР-(тетрагидропйран-ил-окси)-17 а,сА. -метил-О-гомо 50-5,1 б-прегнаднен-он. Перекристал"лизованная из диизопропилового эфира проба планится при 169,5-170,5 С,Е 1,4 г 3)-(тетрагидропиран(-ил-окси)-17 а Ф. -метил-О-гомо16-Г М-прегнадиен-она н 27 мл метанолаприбавляют 650 мг щавелевой кислоты,растворенной в 6,5 мп воды, и нагревают 1,5 ч при кйпячении с обратнымхолодильником, Затем при перемешива - нии вливают реакционную массу в ле- Е)дяную воду, выпавший осадок отсасы - эйлат, раствбряют Э хлороформе" ы высушивают. После упаривания получаютсырой Зр-оксид,О -метил-О-гомо,1 б-прегнадиен-он.ЪП р и м е р 2, К 44 С мг 17 ас 1-ацетокси-ф-окси-О-гомопрегна,16-диен-она в 300 мл ацетона прибавляют 0,55 мл реактива Джонса,перемешивают 5 мин, выливают в воду иэкстрагируют хлористым метиленом,Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают и упаривают.Полученное масло перемешивают 1 чпри комнатной температуре в 8 млдиоксана и 0,8 мл 2 н, соляной кислоты. Смесь упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле. Полученный 17 а,б -ацетокси-О-гомопрегна,1 б-диен,20-дион плавится при222-223 аС (ацетон-гексан).Получение исходного продукта. 3,1 Ъ.ф.-диокси-О-гомопрегна,16-диен-он превращают в ангидриде уксусной кислоты и триэтиламине в присутствии п-И,И-диметиламинопиридина в35,17 а ф.-диацетокси-О-гомопрйгна,1 б.-диен-он (т.пл, 179-180 С,(4 )О =-273 С, с = 0,1 в диоксане)и затем реакционную массу поташеМ иметанолом частично омыляют и 17 а:р-ацетокси-Зф-окси-О-гомопрегна,16-диен-он,П р и м е р 3, 1,35 г 35-оксиа.Р-этил-О-гомо,1 б-прегнадиен-она нагревают в 27 мл толуолас 1,4 Мл циклогексанона до кипенияи прибавляют растнор 650 мг изопропилата алюминия н 2 мл толуола.Затем реакционную смесь нагревают45 мин при медленной отгонке, разбавляют эфиром, промынают 2 н, серной кислотойи водой и полученныйпосле упаривания остаток хроматографируют на силикагеле, После перекристаллизации из диизопропиловогоэфира получают 485 мг 1 ЪФ-этил-О-гомо,1 б-прегнадиен,20-дйона,т.пл. 153-154 С. УФ-спектр: бри 16800.Получение исходного йродукта.Растворяют 1,9 г трет.бутилата калияв 24,5 мл диметилформамида и 3,75 млтрет.бутанола. К охдажденному на ледяной бане раствору прибавляЮт припропускании азота 3,0 г 3-(тетрагидропиран-.2-ил-окси)-,гомо,17(176)-прегнадиен-она. Затем в течение15 мин прибавляют по каплям 1,38 мЛэтилйодида и перемешивают 40 мин притемпературе ледяной бани. Затем реакционную смесь вливают при перемешивании в ледяную воду, остаток отфильтровывают, тщательно промывают водойи растворяют В хлористом метилене.После упариваиия хроматографируют насиликагеле, перекристаллизовывают изметанола и получают 1,8 г 3)-(тетрагидропираи-ил-окси)-17 а,ю.-этил-О-гомо,1 б-прегнадиен-.она,т.пл. 136-138 фС.К 1,8 г 3 (тетрагидропиран-ил-окси)-17 а 4.-этил-О-гомо,1 б-прегнадиеиО-она прибавляют в 36 мп метанола и 9 мл воды 300 мг щавелевойВ17 д,ф-ацетокси-гомо-норпре га 4,1 б-диен,20-дион, т.пл. 210- 12 фС (из рихлорметана - эфира-гексаа), сс-"-196 (диоксану с0,100) у эз21-фтор.-окси-О-гомопрегна,16- диен,20-дион;1 Ъ,а Капроилокси-О-гомо-нор-. регна,1 б-диен,20-дион; фмаксЕом) у 238/9 нм ( й 17 000), .пл, 148 .149.формула изобретения1. Способ получения Р-гомостероиов общей формулы 1в 66 3308 кислоты и нагревают 45 мин при температуре кипения с обратным холодиль- н ником. Реакционную смесь вливают при 2 перемешивании в ледяную воду, осадок н отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 1,35 г сырого Зф-оксие,А-этил-гомо,16-прегнадиен -20-она.П р и м е р 4. К раствору 570 мг п З-оксиа,су -бутил-О-гомо,16- -прегнадиен-она в 11,5 мл толуола н 0,57 мл циклогексанона добавляют О раствор 280 мг изопропилата алюминия в 1 мл толуола и подвергают взаимо- д действию, как описано в примере 2.После хроматографии на силикагеле получают 355 мг 17 а,Ф -бутил-О-гомо- -4,16-прегнадиен,20-.диона, т.пл. 82- 85 фС. УФ-спектру 824 у 15600Получение исходного продукта.2,5 г трет.бутилата калия растворяют в 40 мл диметилформамнда и 8 мл трет.бутанола, К охлажденному на ледяной бане раствору прибавляют с пропусканием азота 2,5 г 33-(тетрагидропиран-ил-(окси)-О-гомо,17 (174)-прегнадиен-она.Затем в течение 15 мин прибавляют по каплям 1,25 мл 1-бромбутана и до.- полнительно перемешивают 2,5 ч при температуре ледяной бани. Остаток хроматографируют на силикагеле, причем получают 780 мг сырого Щ-(тет- . 30 рагндропиран-ил-окси)-174:-бутил-, -гомо,1 б-прегнадиен-она. Перекристаллизованный из метанола продукт плавится при 139-140 С.750 мг сырого З-(тетрагидропирай . -2-ил-окси)-17 а,а -бутил-О-гомо,16- -прегнадиен-она подвергают взаимодействию с 3,75 мг щавелевой кислоты в 15 мл Метанола и 375 мл воды, как описано в примере 3, и перераба тывают. Получают 570 мг сырого .ф-оксиауу -бутил-О-гомо,1 б-прегнадиен-ойа. бгде й 41 у 21 свз м простая щ и й с общей Ф йгде В, Вд, В и В имеют указанныезначения, подвергают окислению с последующим выделением целевого продукта.2 Сп.особ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что окисление проводят по Опйенауэру с помощью изопропилата алюминия или с помощью реагента Джонса.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что в случаеполучения соединения общей Формулы 1,где связь между атомами углеродаб и 7: - двойная связь, процесс проводят по Оппенауэру в присутствиибензохинона.Приоритет по признакам:07.1.0.74 г,риНф - водород, В - низший алкилили ацилоксигруппа;,й - .метил уй - водород, хлору " -Исвязь между атомами углерода б и 7простая или двойная.0212.74 приВ. - метил или хлорЬРу - оксигруппа,йф - водород,но применеиияу прегиа 243 р 5. аналогит следующие с7 с уФ.-окси-гомо(с 0,107, диоксан)у . 65- водород, метил или хлор, - окси-, или ацилокси. группа, или низший алкил, - метил или водород, - водород, Фтор или хлор, -- жду атомами углерода 6 и 7 - или двойная, о т л и ч а юя .тем,. что О-гомостероид РМУУыКО очникк информации, прие при экспертизеюлер К., Пирсон Д.,синтезы, М., .Мирс,95,