Способ получения 2, 5-замещенных 1, 3, 4-тиадиазолов

И САНИОБРЕТЕН К ПАТЕНТУ Сфвз Советски Я 61) Дополнительный к патент 03,75(21) 2 2 292/04 аявлено риоритеГосударственный коми СССР по делам изобретени и открытий452678528477Опублик но 30,0 1.79. Бюллете ь ата опубликования описания 30,(72) Авторы изобретения Иностранцы Роберт Эверетт Меннинг (США)Марсель Карл Эберле (Швейцария) нная фирмаос АГцария) ностр Сан (Шве 1) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-3 АМЕЩЕННЫХ 1,3,4-ТИАДИАЗОЛОВ Н- водород, фтор или хлорЕ - группы з. Е,-ж СН - ии+СН метод получе-тиадиазолов ющих тиосемии фосфорной10 где НЭ С,-С 4 ет алкильн з рупп 4 т 1 до т 1 до гда трифт е нахо ами и- целое число- целое числочем, в случае крифторметил, обуппы связаны суглеродными атомодород,лючающийся в тормулы 11Фз о озна- рметильящимися аознапр чает ные г рядом чаетза ние ф единем, ч в,ЗН14 Н 2- )-ЗН анное где й 1, й и Езначение,обрабатываютЛьюиса при 40-10В качестве сиприменяют сильнуюту, например фосную,галогенид ил имеют еук 5 й кислотой ильноС.ьноймин ьюиса исло- сер- фоскислоты ральнуюсолян галоген где В 1 - водортрифторметил,фтор, хлор ил ок ение относится к способуновых производных 1,3,4 а, которые могут найти прифармацевтической промышленИзобретт 1 олучения-тиадиазолменение вности.В литературе описанния 2,5-замещенных 1,3,циклизацией соответствукарбазидов в присутствиили серной кислоты 1)Использование известного способа позволило получить неизвестные ранее 2,5-замещенные 1,3,4-тиадиазолы, обладающие ценными фармакологическими свойствами.Согласно предЛагаемому изобретени описывается основанный на известной реакции способ получения 2,5-замещен ных 1,3,4-тиадиазолов общей формулы Ьс. :ффин патентио-тюническаа40 фора, например трехбромистый фосфор.Продолжительность реакции 0,5-20,предпочтительно 2-6 ч, температурареакции 40-100, предпочтительно 5065 С.Взаимодействие можно проводитьв присутствии растворителя или без него. Предпочтительными растворителямиявляются инертные органические, например бензол, толуол, ксилол илихлорбензол.-:": -- Полученные соединения формулы 1 10известным образом можно выделять иочищать. Свободные основания можнопревращать в их соли взаимодействиемс кислотой, и наоборот.Соединения формулы 11, применяемые 15в описываемом способе в качестве исходных соединений, можно получитьвзаимодействием соединения формулы 111ОП20Х - С-Х1 ггде В 1, 2 Е имеют вышеуказанноезначение и Х означает хлор или бром25с тиосемикарбазидом формулы 1 Ч3мн -мн - с -внРеакцию с тиосемикарбазидом целесообразно осуществлять в инертномрастворителе, в особенности в диалкилформамиде, например в диметилформамиде, при 0 - 80, предпочтительно15-50 С. Продолжительность реакциидолжна составлять 1 - 24, предпочтительно 2-6 ч.Полученные соединения формулы 11известным образом можно выделять иочищать. В случае, если способ осуществляется в присутствии сильныхкислот Льюиса, полученные при этомсоединения формулы 1 1 п ядгцмогут претерпевать реакцию замыканиякольца, причем сразу получают соединения формулы 1. 45П р и м е р 1. 3-Трифторметилфенилацетил-тиосемикарбазид (соединение формулы 11) .Смесь из 60 г (0,3 моль) 3-трифторметилфенилуксусной кислоты и 5080 мл хлористого тионила, после добавки 10 капель диметилформамида,нагревают на водяной бане в течение3 ч. Затем избыток хлористого тионила удаляют (испаряют) при пониженномдавлении, оставшиеся следы хлористоготионила удаляют путем добавки безводного бензола с последующим выпариванием. К остающемуся хлорангидридукислоты, который растворен в 100 млабсолютного диметилформамида,при охлаждении добавляют 29,3 г (0,32 моль)тибсемикарбазида. Полученную смесьоставляют на ночь при комнатной температуре и избыток растворителя затемудаляют при пониженном давлении. После 65 добавки ледяной воды к остатку образуется осадок, который отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси .ацетон в . гексан. Полученный 3-трифторметилфенилацетил-тиосемикарбазид плавится при 197-199 С.оП р и м е р 2. При применении описанного в примере 1 способа и соответствующих исходных соединений получают следующие соединения формулы 11:4-трифторметилфенилацетил-тиосемикарбаэид;3,5-ди-(трифторметил) -фенилацетил- -3-тиосемикарбазид;5-хлор-трифторметилфенилацетил- -3-тиосемикарбазид;2,5-дихлор-трифторметилфенилацетил-тиосемикарбазид;3- трифторметилфенилпропионил- -тиосемикарбазид;3-трифторметилфенилбутирил-тиосемикарбазид;3-трифторметилфенилпентаноил--тиосемикарбазид;3-2-(3-трифторметилфенил)-пропионил)-тиосемикарбазид;3-3-(3-трифторметилфенил)-бутирил)-тиосемикарбазид;3-4-(3-трифторметилфенил)-пентаноил)-тиосемикарбазид;3-2-метил-(3-трифторметилфенил) - -пропионил-тиосемикарбаэид.П р и м е р л. 2-Амино-(3-трифторметилбензил)-1,3,4-тиадиазол.Смесь из 32 г (0,115 моль) 3-трифторметилфенилацетил-тиосемикарбазида и 48 г трехбромистого фосфора нагревают на водяной бане при 60-65 С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают и встряхивают с 50-ным раствором гидроокиси натрия в ледяной воде. Полученную смесь экстрагируют хлористым метиленом, метиленхлоридный раствор промывают водой и высушивают над безводнымкарбонатом калия. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола и воды, Полученный 2-амино-(3-трифторметилбензил) -1,3,4-тиадиазол плавится при 174-176 С.П р и м е р 4, При применении описанного в примере 3 способа и эамене указанного 3-трифторметилфейилацетил-тиосемикарбазида примерно эквивалентными количествами описанных в примере 2 соединений получают следующие соединения формулы 1:2-амино-(4-трифторметилбензил) -,С ЛН МН Х ЗН С формула изобретения 15 СР2В3 20 Составитель Т. РаевскаяРедактор Л. Герасимова Техред И. Асталош Кощектор Л. ВеселовскаяЗаказ 385/60 Тираж 512 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва Ж - 35 Раушская наб., д. 45 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 2-амино-(3-трифторметилфениллропил) -1,3,4-тиадиазол, т.пл. 161- 162 С;2-амино-(3-трифторметилфенилбутил)-1,3,4-тиадиазол; т.пл. 135- 137 С;2-амино-(1-(3-трифторметилфенил - 5 -этил)-1,3,4-тиадиазол;2-амино-(2-(3-трифторметилфенил - -пропил) -1,3,4-тиадиазол;2-амино-(3-3-трифторметилфенил - -бутил)-1,3,4-тиадиазол или 2-амино -5-(1-метил-(3-трифторметилфенил - -этил -1,3,4-тиадиазол. Способ получения 2,5 - замещенных1,3,4-тиадиазолов общей формулы где 21 - водород, фтоР, хлоР или тРифторметил;В - водород, фтор, или хлор;2 - группы В з 30СНД-л, - СК-СНДили.фСН - СН -в которых Козначает алкильнуюгруппу С 1 С 4и - целое число от 1 до 4; Э 5щ - целое число от 1 до 3,причем в случае, когда К 1 трифторметил, обе трифторметильные группы связаны с не находящимися рядом углеродными атомами и В означает водород, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы где Й 1, К и 2 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают сильной кислотой Льюиса при 40-100 С.Приоритет по признакам:20.03.74при В 1- водород, фтор, хлор;К водород р фтор р хлор2 - группа(СН Эп 33 дэ-СНСН- и СН 2 Дп СНв которых В означает алкильную групЪпу С 1-С 4.;и - целое число от 1.до 4;ш - целое число от 1 до 3.29.11.74при 21 - трифторметил, причем обе трифторметильные группы связаны с не находящимися рядом углеродными атомами иВ означает водород.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1. Р. Эльдерфильд. Гетероциклические соединения. Т.7, М., Мир, 1965, с. 450.