Способ получения соединений эритромициламина

ОП ИСАЙ ИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(21) 1627129/181541 (32) 13,04,70 (33) Великобритания 22) Заявлено 27,07.7 23) Приоритет 25.02,731) 15727/70 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий,76, Бюллетень 47 5) Дата опублико ния описания 23.08.77(72) Автор изобретени ИностранецЭрик Вилдсмит(Великобритания странная фирмаИндастриз Лимитедико британия) 71) Заявитель Предлагается улучшенный способ получе ния соединений зритромициламина - антибиотиков, имеющих важное значение,Известен способ получения соединений эритромитвщамина путем каталитического восстановлении, гидразона эритромицина или эритромициноксима с использованием окиси платины в качестве катализатора. Данный способ требует либо высоких давлений водорода, либо продолжительной реакции и использования очень больших отношений катализатора к его носителю.С целью упрощения процесса, предлагается спополучения соединений эритромициламина об. щей формулы Г где В, и В 2 явлт собой водород Вэ - атом в ются различными и представляили аминогруппу;орода или оксигруппа;группа:группа.тся в том, что соответствующеецина общей формулы Н В 4 кладиносил В- дезозаминил Способ заключае производное эритроми Н ОН соб где ВВ, и В, имеютВ, представляет собогде В, - водород илиВ, - алкил С, -или толил или В 7 и В В указанные значения:группу М йН, или-Яалкил С, - СС фенил, нитрофениесте с прымыкающимй циклоалкилиден С,ок3)5 м представляют собо 54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ЭРИТРОМИЦИЛАМИНАЙнг Н ОН Н Н подвергают восстановлению посредством высокоэлектроположительного металла, обычно тако. го как натрий или алюминий, предпочтительно в виде амальгамы, Целевой продукт выделяют известными приемами.При восстановлении с использованием высоко. электроположительного металла, реакция обычно проходит в соответствующем растворителе, например в диэтиловом эфире, при комнатной температуТермин "соединения эритромициламина", используемый здесь, включает все эритромициламины, указанные ранее.Соединения формулы Игде Я 6 представляетсобой й ЙНобычно получают с помощью реакции эритромицина А или эритромицина В с гидрагом гидразина в соответствующем растворителе,таком как метанол. Образовавшийся в результатегидразин превращается в азин формулы П, где Я,%представляет собой М И=Спод действием8соответствующего кетона или альдегида формулыО=( - В, . Предпочтительными азинами являются7азины, пслученные с помощью ацетона, метилэтилкетона, метилизопропилкетона, бензальдегида, ацетофенона, о. или г(-нитробензальдегида, о- или.нитроацетофенола или о- или п-толуальдегида,циклопентанона и циклогексанона,П р и м е р. 2 г эритромици А гидразона растворяют в 50 мл диэтилового эфира, содержащего небольшое количество метанола (2 мл),Перемешанный раствор добавляют к 4 г только что амальгамированной алюминиевой фольги и смесь быстро перемешивают, С помощью тонкослойной хроматографии отмечают превращение в эритромицил А амин с высоким выходом.Раствор высушивают с помощью сульфата магния, а растворитель удаляют выпариванием, получая эритромициламин в виде стекловидного твердого материала. Этот материал растворяют в минимальном количестве сухого эфира, по поошествии нескольких минут осаждаются кристаллы эритромицил А амина 1 т.лл. 122,5 - 127 С). Подобным образомполучают эритромицил В амин при восстановлении эритромицин В гидразона, Эритромицил В амин представляет собой белый твердый материал имеющий рКа в диметилформамиде 9,7 для 4ре и давлении с перемешиванием реакционной сме. си, Реакция обычно заканчивается в течение 1 - б часи выход можно улучшить путем проведения быстрой реакции.Предлагаемым способом можно получить следующию соединения эритромициламина: эрид(оми. пил А и В амины и их соответствиошие эпи - стереоизомеры. Структура этих соединений приведена в таблице. первоначальной аминогруппы и 8,3 для диметиламиногруппы дезозамина.ЗЬ При восстановлении производного соединения,й -изопропилидена эритромицин А гидразона, используя данньп( способ, получают требуемый эритромицил А,амин с хорошим выходом, как и при восстановлении азинов, образованных с помощью 30 циклогексанона, и-нитробензальдегида и и-толуальдегида, Строение целевого продукта подтверждено даннь 1 ми смешанных температур плавления, эле.ментного анализа, ИК-, ПМР-, и масс - спектроскопии, тонкослойной хроматографии, сравнением ве личин рК и дифракции рентгеновских лучей. Формула изобретения 40 1 Способ получения соединений эритромициламина общей формулы где Я, и Я, являются различными и предстают собой водород или аминогруппу;Яз - атом водорода или оксигруппа;Я 4 - кладиносилгруа,В 5 - дезозаминилгру(п(а,540573 ОН Снз СН НзСН Составитель Г. Конно1 ехред И Асталощ актор О, Ку звено ректор Н. Золотов ска Полни снос нистров СССР аказ боб,/7 Тираж 554ПИЯИ Государсгвенного комитета Совета М ио делам изобрП 35, Москва, Ж -3 ений и открыл , Раушскан на. 4/5 Ужгород. ул, Проектни Филиал ГП 1 "Пагсиз отличающий ся тем,что,сцельюупроще.ния процесса, соответствующее производное эритро.мицина общей формулы 6 где йз, В 4 и В,имеют укаэанные значения;Ва представляет собой группу=ч 1 чНз илижй И=С , где йт - водород или алкин С, -Са,вВа Сз С 4 алкил фенил нитрофенил или толилили Ят и Ва вместе с примыкающим углеродомпредставляют собой циклоалкилиден С, - Сподвергают восстановлению посредством вы.сокоэлектроположительного металла.2. Способ по п.1, о тличающи йся тем,чтов качестве высокоэлектроположительного металлаиспользуют натрий или алюминий предпочтительнов виде амальгамы.