Способ получения 1-(4-метил-6окси-2-пиримидинил)-3 метилпиразолин-5-она

пп 535907 Союз Соеетскик Социалистических Республик(51) М. Кл.С 070403 1) 1814751/0431.07.715.08,71 Гос удар стоек иый к ои и тат Совета ГЯииис 1 раа СССР2) Авторы изобретения Иностранцы адамаса Хираяма и Киеси Н(Япония) Иностранная фирма Дайити Сейяку Компани Ли(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ 1-(4-МЕТИЛ-ОКСИПИРИМИДИНИЛ)-3-МЕТИЛ П ИРАЗОЛИН-ОНА оты П 1,олученног заимодеиствиемпродукта 1 Ч оследующи ромежуточн получел-окси - она качестве ого преспособу 4- мет азолин зован в арствен 5 реакции взаимос р-дикарбонильагаемый способ единение, исполь исходного соедисократить число пиризола (следопо сравнению с полученпя этого 15 где К ознРеакцию кием 111 гревания р ратуре 20 50 С. пну.оедине о алкпльную ннением 11 и о проводить п астворителе п почтительно ачает нпзп 1между сое целесообраз еагентов в - 80 С, пре утем на и темпе ри 40 -Согласно изобретению 1 - (4 - м си - 2 - пиримидинил) - 3 - метилп 5-он 1 ил-о- кразол 2 жно применять тель, например сн,ч нотч фщ. чт 10 спзксусной кислоть,ь соединения 1 У95%). реакции в том 17 может быоснования, котоей реакции. ть иствием аминогуанидинамидом ацетоуксусной кис- ЗО взаимодсоли с получаю П или е Изобретение относится кния нового соединения 12 - пиримидинил) -3-метилпикоторый может быть исполполупродукта в синтезе лепарата мепиризола.Основапньш на известнойдействия аминогуанидинаными соединениями, предлпозволяет получить новое созованис которого в качествепения позволяет значительнстадий процесса синтеза мевательно, повысить выход)уже известными способамипрепарата. с алкилацетоуксусным эфиром СНаСОСНгСОКВ качестве растворителя м водный органический раствор спирт, и предпочтительнее вод Применение амида ацетоу 111 дает возможность получат с высоким выходом (более Другое преимущество этой что получающееся соединение выделено в виде свободного рое пригодно для последующ3Реакцию между соединением 1 Ч и соединением Ч проводят путем их совместного нагревания в инертном растворителе при температуре 20 в 1 С, предпочтительнее 50 - 80 С, в присутствии основного катализатора.Растворитель можно применять любой, который не реагирует с соединением 1 Ч или У и который может растворять реагенты. Например, можно применять низший спирт, такой, как метанол, этанол или изопропанол.В качестве основного катализатора можно применять алкоголяты, гидроокиси, карбонаты или бикарбонаты щелочных или щелочно- земельных элементов и органические или неорганические основания, такие как аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин и пиперидин.Количество основного катализатора, необходимого для реакции, составляет 0,5 3,0 моля, предпочтительно 1,0 - 1,5 молей на 1 моль соединения 1 Ч. П р и м ер 1 К водному раствору амида ацетоуксусной кислоты, приготовленному из 18 г 10%-ной аммиачной воды и 8,40 г дикетена, добавляют около 13,6 г бикарбоната аминогуанидина и раствор нагревают до 60 - 70 С 4 ч. После охлаждения получившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 13,6 г 1 - формами- дино - 3 - метил-пиразолона, 2,1 г которого вместе с 1,74 г метилацетоуксусного эфира добавляют к раствору метилата натрия, полученному из 0,35 г металлического натрия и 10 мл метанола.Раствор кипятят на водяной бане с обратным холодильником 4 ч, После этого метанол удаляют из реакционного раствора под вакуумом. Остаток растворяют в 35 мл воды и с помощью 10%-ной соляной кислоты рН раствора доводят до 3.Получившийся осадок отфильтровывают, промывают, высушивают и получают 2,79 г 1 - (4 - гидрокси-метил-пиримидинил)- 3 - метилпиразолин - 5 - она, имеющего т, пл.202 С (разложение). Выход 96,3/о. После перекристаллизации из водного метанола т. пл. кристаллов 204 - 205 С.Найдено, %; С 52,47; Н 5,01; И 26,94.С 9 НОХ 402.Вычислено, /о: С 52,42; Н 4,89; М 27,17.535907 4ложением), Выход 96,3%, 2,1 г 1 - формами- дино - 3 - метил-пиразолона, 2,07 г карбоната калия и 2,15 г этилацетоуксусного эфира добавляют к 25 мл метанола, Раствор выдерживают 30 мин при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником на водяной бане 3 ч, Затем раствор обрабатывают, как в примере 1, и получают 2,63 г 1-(4 - окси - 6 - метил-пиримидинил)-3-метилпиразолин-, она, имеющего т. пл. 204 - 205 С (с разложением). Выход 85,1%,5 1015 20 25 Зо 35 Формула изобретения 1. Способ получения 1-(4-метил-окси-пиримидинил)-3-метилпиразолин - 5 - она, отл и ч а ю щ и й с я тем, что аминогуанидин или его соль подвергают взаимодействию с амидом ацетоуксусной кислоты в растворителе с последующим взаимодействием полученного промежуточного продукта с алкилацетоуксусным эфиром в инертном растворителе в присутствии основного катализатора. 40 45 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что реакцию взаимодействия аминогуанидина или его соли с амидом ацетоуксусной кислоты проводят в воде при температуре 50 - 120 оС 50 П р и м е р 3. Смесь 5,15 г 1-(4 - окси-метил - 2- пиримидинил) - 3 - метилпиразолин-она, 5,4 г метилата натрия и 50 мл диметилацетамида перемешивают 30 мин при 30 С. К раствору добавляют около 12,6 г диметилсульфата и затем раствор перемешивают 2 ч и получают 1-(4-метокси - 6 - метил-пиримидинил) - 3 - метил-метоксипиразол в ре. акционной смеси с выходом 65 О/о.Из реакционного раствора растворитель удаляют при температуре ниже 60 С. Остаток растворяют в 20 мл воды и экстрагируют бензолом. Бензол удаляют из экстракта и полу епный остаток адсорбируют на глиноземе в колонке. Элюирование производят циклогексаном. Полученный продукт перекристаллизовывают из воды и получают 2,6 г 1-(4-метокси-метил-пиримидинил) -3-метил - 5- метоксипиразола с т. пл. 88 - 89 С. Выход 44,4 о/,55 60 65 Пример 2. Берут смесь 8,4 г 50/,-ного водного раствора цианамида и 129,3 г 40%-ного водного раствора гидразинсульфата и рН доводят до 7 - 8 при 45 С, раствор нагревают 1 ч при 70 С. После охлаждения к раствору добавляют амид ацетоуксусной кислоты, приготовленный из 8,40 г дикетона и 18 г 10 О/о-ной аммиачной воды, Раствор нагревают при 50 С 4 ч.После охлаждения получившийся осадок отфильтровывают, промывают, высушивают и получают 13,5 г формамидино-метил-пиразолона, имеющего т, пл. 231 - 233 С (с раз 3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия промежуточного продукта с алкилацетоуксусным эфиром проводят при температуре 50 - 80 С. 4, Способ по п. , отличающийся тем, что реакцию взаимодействия промежуточного продукта с алкилацетоуксусным эфиром проводят в присутствии основного катализатора, выбранного из группы, состоящей из алкоголятов, гидроокисей, карбонатов или бикарбопатов щелочных или щелочноземельных ме535907 на 1 моль Составитель Б. ЧерновРедактор Л, Емельянова Техред Е. Петрова Корректор Л. Брахнина Заказ 3025/2 Изд. Мо 1764 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 таллов и органических оснований, например метиламина, диметила мина, триметиламина или пиридина.5, Способ по п, 4, отличающийся тем, что количество основного катализатора находится в пределах 1, 1,5 молейпромежуточного продукта.Приоритет по пунктам:31.07,71 по п, 2,05.08.71 по пп. 1, 3 - 5,