436488

О П И С А Н И Е пц 436488ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскии Социалистических Республик(61) Зависимый от патента 699855/23 Заявлено 20,09,7 с 103,4(5 л 32) Приоритет 33)Опубликовано 15 Государственный комитетСовета Министров СССРпо делам иэооретенийи открытий 3) УДК 547.298.1.07,74. Бюллетень26 ата опубликования описания 25.12.7 Авторыизобретения Иностранцы Акияма, Тору Митани, Тосияки Кома(Япония) Иностранная фирма Сумитомо Кемикал Компани Лиезу Кацура Заявите тед(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВИзобретение относится к способам получения новых производных сложных эфиров Р- трео-пара-замещенных фенил-дихлорацетамидопропан,3-диолов, например хлорамфеникола и тиамфеникола, которые могут найти 5 применение в качестве биологически активного вещества.Известен способ получения производных хлорамфеникола путем этерификации гидроксильной группы последнего. Полученный при 10 этом сложный эфир обладает низкой биологической активностью.Цель изобретения - получение новых физиологически активных веществ, обладающих повышенной биологической активностью. Пос тавленная цель достигается тем, что Р-трео- пара-замещенный фенил-дихлорацетамидопропан,3-диол формулы где Й 4 - нитро- или метилсульфонил, по вергают взаимодействию с реакционноспосоным производным карбоновои кислоты формулы где К, - хлор или бр м, К - водор бром, низший алкил с С=1 - 5, ф фенил (низший) алкил, К, - хлор, б ший алкил, фенил или фенил(низши Целесообразно проводить процесс растворителя при температуре от 0 ки кипения растворителя в присутств ного вещества как акцептора кислот Реакцию проводят в присутствии органического растворителя, за исключением спирта, предпочтительно в присутствии циклического эфира, такого как диоксан или тетрагидрофуран. Основное вещество, такое как каустическая щелочь, углекислая соль щелочного металла или третичный амин (например, триэтиламин, пиридин) в качестве акцептора галогенводорода обеспечивает получение высокого выхода продукта.монолрир(1 Нь=Н) и/или Эти сложные эфиры могут быть разделены например, методом хроматографии.5Полученные таким образом составы показывают выдающуюся антимикробную активность против разнообразных микроорганизмов как грам-положительных, так и грам-отрицательных бактерий. Они, сверх того, обладают 10 низкой токсичностью для млекопитающих и не имеют горького вкуса. Они могут эффективно контролировать микроорганизмы, стойкие к хлорамфениколу или к тиамфениколу. Кроме того, их антимикробная активность синерги стически усиливается при их применении с хлорамфениколом или тиамфениколом.П р и м е р ы 1 - 8. В смесь а-галоидангидрида и растворителя по каплям (при перемеКоличество, г галоген- производных гала- анила растворитель, количество, мл Прихлорам- феникопиридимер на ла Зтиаендчхзорид 60Диоксан 50Дпоксан 40Тетрагидрофуран 40 Моз АЙ 0,СНз 1 Л 1 оз ССВгСНЗ Н С Вг Вг 7 мл 5,92,03,54,45 10 3,2 3,2 6,4 С С Вг С 1 2 3 4 5 мл 5 мл 1,9 о,СНзО,ю,Вг 6,4 6,1 1,9 Вг Тетрагидрофуран 40 2,7 1,9 Диоксан 40 6,4 1,9 3,8 6,4 Диоксан 40 7,1 ф 3,8 Дпоксан 40 1,9 20 и полученную смесь фильтруют для удалениякристаллов хлористоводородного пиридиния.Фильтрат последовательно 1:О.1 ь 1 ва 1 от па,ыщенным водным растворсм б.".:арбоиа.а натрия и водой, высушивают и;,ч безводным сер нокислым натрием и концсп.риру.от под по.ниженнь м давлением до пол 1:л 1 сь 1 эогс продукта, который подвсргаю хрол 1 атографиВ результате реакции в зависимости от видов исходных материалов и/или условий реакции, таких как соотношение реагентов, темП р и м е р 9, В смесь 4,45 г сг-бромбутирилхлорида и 10 мл диоксана по каплям (при перемешивании) вводят смесь 6,4 г хлорамфеникола, 1,9 г пиридина и 30 мл диоксана при температуре 0 - 30 С. Полученную смесь перемешивают при температуре 30 С в течение 3 час, а затем концентрируют под пониженным давлением, К остатку добавляют этилацегат пература и время рса 11 цп 11,: О,. .О.с; дв;",вида сложных эфироь:моноэфир шивании) вьодят смесь .:лораяфспш;Ола или тиамфеникола, пиридина и ра вомггсл;1 1,ри 1 ел 1 пературе от 0 до 30 С. 1 о;,с:.;: с с:.1 ссь 2 - 3 час перемешивают 11 рп соот 1 стствуюц 1 сй температуре, а затем копцспг 1 з 1 ру:Оа нод пониженным давлением. К осг;:,.:гуоавля от этилацстат и получеппу:О ссс. 1:.;л;тцу 1 от для удаления кристалл: г 11.;и и:;доро - ,:;Ого пиридиния. сэильтрат проц,.1 ькг.;.,с л ,с 11 пь 1 м водным раствором бикарбспа:а па 1 р.; и водой, высушивгнот над с;:.".пп, с;рпо.:; сль 1:,1 натрием и коицсптри,",1 от .; .".1:1 жеппым давлением до полу 1 сп 11 п с 1,1,; О .,Одукт 11, который очища 1 ОТ стапда 1)т 11 ы. ". Оде 1. Результаты приведены в 1 аблпце,где Кь К 2, Кз имеют указанные значения.10 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что В-трео-пара-замещенный фенил-дихлорацетамидопропан 1,3-диол формулы 11 Н Г.О ГНС 1 тЛ 1 В, ьНСН,НОСоь - а, -я,ОН 515 где К 4 имеет указанное значение, подверга 20 ют взаимодействию с реакционноспособным гроизводным карбоновой кислоты формулы Предмет изобретения, Способ 1 ог 1 учения сложных эфиров Р- трао-пара-замсщенных фенил-дихлорацетамидопропан,3-диолов общей формулы 25 11 НСОСНС 1 з1 В 1ВСНСНСН ОСОС-КОН 5 30 где К 1 - хлор или бром, К, - водород, хлор, бром, пиз.1 пш алкил с С=1 - 5, фенил или фснил 1 пизп 1 ий) алкил, К, - хлор, бром, низ ший алкил, фснил или фенил (низший) алкил,Составитель В, Глуховцев Техред Г. ВасильеваРслактоп Е. Хорина Корректор А. Дзесова Заказ 3312/11 Изд.1826 Тирак 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 ровапию в колонке, получая при этом 8,5 г ь- грсо-пара-нитрофенил - 2-дихлорацетамидо-а-бромбутирилоксипропан-е-ола в виде белого порошка, плавящегося при температуре 91 - 93 С, и 0,8 г 0-трео-пара-нитрофенил- и - бромбутирилокси - 2 . дихлорацетамидо "3- а-бромбутирилсксипропана в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 123 - 125 С.Пример 1 О. 1 еакци 1 о проводят, как в примере 1, но с использованием 2,7 г тиамфеникола вз 1 ссто б,4 г хлорамфеникола и с перемсппиваннсм в течение 30 час. Сырой продукт очиша:от хроматографией на колонке и получгпот 3,5 г Р-трсо-пара-метилсульфонил-ахлорпропионилокси-дихлорацетамидо - 3-ахлорпропионилоксипропана в виде кристаллов, плавящихся при 119 - 120 С. К 4 - нитро или метилсульфонил и Кз - водород или группа формулы где К 1, Къ Кз имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным приемом.2. Способ по и. 1, отличающийся тем. что процесс проводят в среде растворителя гри температуре от 0 С до точки кипения растворителя.3, Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии основного вещества как акцептора кислоть,