432714

ц 43224 П Союз Советских Социалистицеских Республик. Кл,сударственный комитетавета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(088.8) публикован ата опубликования описания 20.12.7 2) Авторы изобретени Иностранцы ниель Бертен и Андре Пие(Франция) Иностранная фирма Руссель ЕОклаф71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СТЕРОИ С АРОМАТИЧЕСКИМ ЯДРОМ А, ЗАМЕЩЕННЪХ ПОЛОЖЕНИИ 111 - 4 атомами у кал с 1 - 4 ат молекула може сколько замес и/или 7; замест или галоген.Предлагают что 3-кеторкоторого Р - а мов . , изН- алкильный ради- рода а стероидная ть еще один или неположениях 2, 4, 6 яется низший алкил Из овы отся могут тике. Опглерода, Сомами угл т содержа тителей в ителем яв исывают спосо пений с аромат их заместители группировки у вность этих с улой соеди жащ кокс акти способ, который состоит в том, ОВР-С-Р-гона,9-диен, у том кислорода или группа атомеризуют с помощью катализатор си па ствую (10)- пываОН дегидрогенизации, ладия, и полученнь щий 3-оксиР-ОВ- риен либо выделяю ще этерифицирую например гидроокий при этом соответЗр-С-Р-гона,3,5 т, либо далее исчересли Р - группа, или если Р - кислород, восстанавлГНвают боргидридом щелочного металученный 3,17 р-диоксиР-ОВ триен,3,5(10) выделяют или исчеэтерифицируют в простой или слообычным образом. Этерификациюэфир желательно проводить алкидом с 1 - 4 атомами углерода в пгидрида щелочного металла. де Р - атом кисл а или гру Е - одинаковые яют собой атом л с 1 - 4 атома нической карбон углерода; Ви пред ный раостаток 18 атоили различные водорода, алкили углерода или вой кислоты с 1 -- алкильный ра ставл дика орга мами(33) Франция ретение относится к области получения стероидных соединений, которые являенными гормональными препаратами и найти применение в медицинской пракб получения стероидных ическим ядром А, содерв 11 положении. 1 - Алвеличивают эстрогенную оединений, описываемых 10 лла, и по- Зр-С-гонарпывающе жный эфир в простои лгалогени- рисутствииПриготовление 3,1-диоксор-метоксиэстр а,9-диена.При комнатной температуре растворяют0,5 г 3,1-диоксор-гидроксиэстра,9-диенав 25 см хлористого метилена с 2/о метанола,затем добавляют 5 мг паратолуолсульфокислоты и перемешивают реакционную смесь втечение нескольких минут.Затем выливают в ледяную воду, промывают водой до нейтральности промывных вод,перегоняют досуха в вакууме и остаток кристаллизуют в этиловом эфире.Получают 0,46 г 3,1-диоксор-метоксиэстра,9-диена с т. пл. 140 С.Продукт имеет вид призм, нерастворимых вводе и в разбавленных водных кислотах и щелочах, и растворимых в большинстве обыкновенных органических растворителей,Аналогичным способом 3,1-диоксор-гидроксиэстра,9-диеп превращается под действием хлористого метилена с 2% этанола вприсутствии п-толуолсульфокислоты в 3,17-диоксор-этоксиэстра,9-диен.Приготовление 3-оксор-этоксир-гидроксиэстр а,9-диен а,1 г З-оксоР, 1 р-дигидроксиэстра,9-диена 11 растворяют в 20 см хлороформа и 40 смзхлороформа с 1/о этанола, прибавляют 0,1 см65%-ной хлорной кислоты и перемешивают втечение 2 мин; вылизывают в смесь воды сольдом, декантируют органическую фазу, промывают ее водой до нейтральности, сушат надсернокислым натрием и выпаривают досужна;собирают 1,1 г сырого 11 Р-этоксилированпогосоединения, которое очищают хроматографическим способом на силикагелс и эллюацисйсо смесью бензол-этилацетат (4: 6) получают0,9 п-оксор-этоксир-гидроксиэстра,9 диена 111, в виде бесцветного твердого продукта, растворимого в большинстве обыкновенных растворителей и плавящегося при128 С. П р и м е р 1. Получение 3-гидроксир-метокси-оксоэстр а,3,5 (10) -триен а.Растворяют 12,30 г 3,1-диоксор-метоксиэстра,9-диена в 1 230 см метанола, прибавляют в азоте 7,38 г гидроксипалладия и нагревают с обратным холодильником, при перемешивании и в атмосфере азота, в течение 1 час; охлаждают до 30 С, фильтруют, выжимают и промывают метанолом: метанольные растворы концентрируют приблизительно до 50 смз, оставляют на одну ночь при комнатной температуре, фильтруют, осадок месят с метанолом и сушат при 80 С, Получают 10,74 г 3-гидрокси - 11 Д-метокси-оксоэстра,3,5(10)-триена, который плавится при 264 С(выход 87,5 о/о )Насколько известно, это соединение нс описано в литературе.Работая аналогичным способом и исходя из 3,1-диоксор-этоксиэстра,9-диена, получают 3-гидрокси - 11 - этокси - 17 - оксоэстра,3 5 (10) -триен.5 10 15 го 25 30 3540 45 50 55 60 65 П р и м е р 2. Получение 3,171 з-дигидрокси 11-метоксиэстра,3,5 (10) -триена.Растворяют при нагреве с обратным холодильником 7,57 г 3-гидрокси 11 Р-метоксиоксоэстра,3,5(10)-триена в 455 см метанола,охлаждают и прибавляют при перемешивании7,57 г боргидрида натрия; нагревают с обратным холодильником в течение 1 час и прибавляют уксусной кислоты до рН 5 - 6, перегоняют около 300 см метанола, морозят в течение1 час, фильтруют, выжимают осадок, смачивают в тесто с ледяным метанолом, потом сводой и сушат при 80 С; собирают 7,20 г сырого продукта, который очищают, растворяя всмеси метанола - хлористый метилен 3 - 2,концентрируя раствор и промывая осадок вметаноле, затем в воде, получают 3,1 р-дигидроксиД-метоксиэстра,3,5(10)-триен, который плавится при 245 С (выход 81 оо).Найдено, /,: С 75,4; Н 8,5.СьНмОз.Вычислено, %: С 75,46; Н 8,67.И=302,40Аналогичным способом 3-гидроксиД-этокси-оксоэстра,3,5 (10) -триен приводит к3,1 Д-дигидрокси - 11 Р - этоксиэстра -1,3,5 (10)ариону с т. пл, 227 С,П р и м е р 3, Получение 3,11 Д-диметокси 17-оксоэстра,3,5 (10) -триена.Растворяют 1,50 г 3-гидроксир-метокси 17-оксоэстра,3,5(10)-триена в 135 смз этанола и 21,7 см едкого кали; прибавляют приперемешивании и охлаждая до 30 - 40 С21,7 смз диметилсульфата и нагревают с обратным холодильником в течение 1 час; выливают реакционную смесь в смесь воды сольдом и фильтруют, выкимают осадок, который промывают водой и сушат при 80 С; собирают 1,28 г сырого продукта, который очищают, растворяя в метаноле при нагреве с обратным холодильником, концентрируя раствор, морозя и суша; получают 1,16 г 3,11 р-диметокси-оксоэстра,3,5 (10) -триена, который плавится при 134 С.Аналогичным способом 3-гидроксиД-этокси-оксоэстра,3,5 (10) -триен приводит к3-метоксир-этокси - 17 - оксоэстра,3,5 (10)триену,Найдено, %. С 76,2; Н 8,4.СгоНмОз.Вычислено, оуо: С 76,39; Н 8,34.М= 314,41.П р и м е р 4. Получение 3,11 ДД-тримегоксиэстр а,3,5 (10) -триена.Фаза А. 3,11 р-диметоксир-гидроксиэстра 1,3,5 (10) -триен.Нагревают с обратным холодильником ватмосфере азота 0,210 г 3,1 р-дигидроксирметоксиэстра,3,5 (10) -триена, полученноговьппе, и 15 см метанола; медленно прибавляют 2,4 см раствора едкого кали и 2,4 см диметилсульфата и выливают реакционнуюсмесь в смесь воды со льдом; фильтруют, выжимают осадок и моют его водой; собирают0,166 г. сырого продукта, который очищаютслород, восс если анав 55 60 идрида щелочного еуказанной исчерв простой или особом.чающиися тем, й 3,17-диэфир ве атомами углероелочного металла.06.66 по пп, 1 и 2; хроматографическим способом на силикагеле; получают, таким образом, 0,107 г 3,11 р-диметоксир-гидроксиэстра,3,5(10)-триена в виде продукта, кристаллизованного в бесцветные иглы, нерастворимые в воде, плавящиеся при 148 С.Аналогичным способом 3,17 р-дигидрокси 11 р-этоксиэстра,3,5 (10) -триен дает 3-метоксиР-этокси - 17 Р - гидроксиэстра,3,5 (10)- триен.Фаза Б, 3,11 Р, 17 р-триметоксиэстра,3,5 (10) -триен.Нагревают с обратным холодильником при перемешивании и барботировании азота 0,085 г 3,11 Д-диметокси - 17 Р- гидроксиэстра,3,5(10)- триена, 5 см тетрагидрофурана и 0,10 г гидрида натрия, поддерживают нагревание с обратным холодильником в течение 1 час и охлаждают до -35 С; прибавляют 0,5 см иодистого метила и перемешивают в течение 1 час; затем прибавляют заново 0,5 см йодистого метила, перемешивают в течение 2 час и охлаждают; реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром и промывают органические фазы водой до нейтральности промывных вод; собирают 0,130 г сырого продукта, который очищают перекристаллизацией в изопропиловом эфире; получают 0,07 г 3,11 Р, 17 р-триметоксиэстра,3,5(10)- триена, которыи плавится при 112 С,Аналогичным способом 3-метоксиР-этокси - 17- гидроксиэстра - 1,3,5 (10) - триен даст 3,17 р-диметокси - 113 - этоксиэстра - 1,3,5(10)- три ен.П р и м е р 5, Получение 3,173-дигидрокси-1 Д-этоксиэстра,3,5 (10) -триена.Нагревают в течение 1 час с обратным холодильником при перемешивании и в атмосфере азота смесь 900 мг 3-оксоР-этокси 17 р-тидроксиэстра,9-диена, 90 см метанола и 900 мг гидроокиси палладия, фильтруют и испаряют досуха; остаток хроматографируют и смешивают с изопропиловым эфиром, получают 96 мг 3,17 р-дигидроксиД-этоксиэстра,3,5(10)-триена, который плавится при 227 С; а о = 127-+-3 (с=0,4%, диоксан).Продукт идентичен продукту, описанному в примере 2,Применяя способы, описанные выше, приготавливают 2,4-диметил,17 р-дигидроксирметоксиэстра,3,5(10) триен.П р и м е р 6. Синтез 3,17 р-диацетоксиР- метоксиэстратриена,3,5(10).В 17 мл пиридина вносят 1,6 мг 3,17 р-диоксир-метоксиэстра-триена,3,5 (10) . После окончания растворения охлаждают смесь до температуры от 10 до - 15 С и очень медленно добавляют 3,3 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь оставляют при 0 С на всю ночь, добавляют воды, перемешивают в течение 20 мин и выливают в воду. В несколько приемов экстрагируют смесь хлористым метиленом, промывают объединенные вытяжки нормальной соляной кислотой и затем водой и высушивают над сернокислым магнием. После фильтрации и отгонки досуха растворяют остаток в изопропиловом эфире и перекристаллизовывают, Получается 1,05 г 3,17 р-диацетоксир-метоксиэстратриена,3,5 (10),Аналогичным путем из 3,17 р-диоксиР- этоксиэстратриена,3,5(10) получают 3,17 рдиацетоксиР - этоксиэстратриена -1,3,5(10). Предмет изобретения 1. Способ получения производных стероидов с ароматическим ядром А, замещенных в положении 11 общей формулы где Р - один атом кислорода или группы .ОЕ; Л и Е (одинаковые или разные) - Н один атом водорода, один алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или группу органической карбоновой кислоты, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; В - радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; С - радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а стероидная молекула может содержать один или несколько алкильных или галоидных заместителей в положениях 246 и/или 7, отличающийся тем, что З-кетоР-ОВР-С-Р-гона 4,9- диен, у которого Р - атом кислорода или изомеризуют с помощью катапа и Р - киНливают при помощи боргметалла с последующей вышпывающей этерификациейсложный эфир известным с2. Способ по и. 1, отличто этерификацию в простодут алкилгалогенидом с 1 -да в присутствии гидрида щПриоритет по пунктам 0718,01.67 по п. 1.