Способ получения 5-бром-6-фторстероидов

ОП ИСА НИ Е (п)422242ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Сотов Советских Социалистических Республик1) Зависимое от авт. свидетельства2) Заявлено 22.12.71 (21) 1729680/23-4 ч, С 07 с 169/3 единением заявки Ме Государственный комитет Совета Министров СССР(088.8) по дедам изобретен и открытий 72) Авторыизобретения71) Заявитель Г. С, Гриценко, Н. В. Самсонова и Т. И. есоюзный научно-исследовательский химико-ф институт им. Серго Орджоникид(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 а-БРОМр-ФТОРСТЕРОИДОВ 1Изобретение относится к способу получения новых 5 а-бром-бр-фторстероидов, обладающих высокой физиологической активностью.Известен способ получения некоторых 5 абром-бр-фторстероидов, заключающийся в том, что соответствующие Л-оксистероиды подвергают взаимодействию с бромацетамидом и фтористым водородом в среде подходящего растворителя. Однако при известном способе образуется в качестве побочного продукта 5 а,бр-дибромстероид, очистка от которого основного продукта затруднена вследствие их близкой растворимости. Кроме того, известный способ це позволяет получать предлагаемые соединения,Предлагают способ получения 5 а-бром-брфторстероидов, заключающийся в том, что соответствующий Л-З-оксистероид, например 20-карбэтоксигидразон - Л - прегнентриол - Зр, 16 а,17 а-она, подвергают взаимодействию с дибромантином,3-дибром,5 - диметцлгидантоином и фтористым водородом в подходятцем растворителе, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.Предлагаемый способ введения фтора и брома в Л-оксистероиды позволяет примешпь его к лабильным веществам, какими являются стероидные 16 а,17 а - диокси - 20-карбэтоксигидразоны, что открывает новые перспективы в синтезе фторированных кортикостероидов. Предлагаемый способ позволяет также повысить направленность реакции получения известных 5 а-бром-бр-фторстероидов и следовательно повысить выход целевого продукта.Применение в качестве источника брома 1,3 дибром,5-диметцлгидантоина (дибромантиц) способствует более направленному течению процесса бромфторирования.В реакции предпочтительно использовать от 10 0,49 до 1,0 мол. эквивалентов дибромантина иот 8 до 77 мол. эквивалентов фторпстого водорода. В зависимости от строения исходного стероидного олсфина реакцию следует проводить в безводных условиях (в тетрагидрофу ране и хлороформе или хлористом метилене)или можно использовать водную фтористоводородную кислоту. Температура реакционной массы может колебаться от - 80 до - -30 С, время реакции 30 - 45 мпц.20 Вследствие более направленного теченияпроцесса продукт реакции после обычного выделения из реакционного раствора (выливанпс в водный раствор бикарбоната или аммиака, экстракцня и упаривание в вакууме органиче.25 ского слоя) не требует сложной очистки и может быть использован в синтезе б-фторстерои.дов после промывания осадка подходящим растворителем.Пример 1. К суспензип 7,5 г 20-карбэток.30 сигидразоцпрегнсн-триол-Зр,ба,17 а - она5 10 15 в 94 мл охлажденного до - 70 С хлористого метилена прибавляют 4,9 г 1,3-дибром,5-диметилгидантоина и затем раствор 34,5 г безводного фтористого водорода в 75 мл тетрагидрофурана и 18,7 мл хлористого метилена. После 45 мин перемешивания при - 70 С реакционную массу выливают в охлажденный раствор водного аммиака. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат. Хлористый метилен отгоняют почти полностью в вакууме. Остаток, содержащий 10 - 15 мл хлористого метилена, охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают охлажденным хлористым метиленом.Получают 5,51 г (59,5 О/о) 20-карбэтоксигидразона-бром - бр - фторпрегнентриол - Зр,16 а, 17 а-она; т. пл, 190 С с разложением; ай 14 С.ИК-спектр, см-. 3500, 3400, 3300, 3260, 1730, 1525, 1235, 1060, 1040 - 1020. Спектр ЯМР (в СРзОР+Р-пиридин), б,.д 0,74 (18 - СНз); 1,17 (триплет СзНз); 1,26 Увн - р 3,5 гц (дублет 19 - СН,); 2,13 (21 - СНз), 4,25 (квартет СзН 8), 4,7 (3 - Н), 4,5 и 5,1 Урн 49 гц (6 - Н), 5,9 (16 - Н),Найдено, о/о. С 53,62; Н 7,05; 4,76; Вг 14,4.С 24 Н 3805 К 2 В Г)".Вычислено, о/,: С 54,05; Н 7,18; 5,26; Вг 14,97.Полученное соединение характеризуют в виде ацетонида.К суспензии 0,5 г полученного 20-карбэтоксигидразона в 1,5 мл ацетона прибавляют несколько капель 57% -ной хлорной кислоты. Через 10 - 15 мин осадок растворяется, а после выдержки в течение 1 час выпадает осадок, который отфильтровывают и промывают на фильтре охлажденным ацетатом до нейтральной реакции и сушат.Получают 0,45 г 20-карбэтоксигидразонабром-бр-фтора,1 а - изопропилидендиоксипрегнанол-Зр-она; т. пл. 230 С с разложением; ав - 60 С (0,5 О/о, СНС 1 з)Спектр ЯМР (Р-пиридин), б, ; 0,72 (18 - СН,); 1,13 (триплет СзН 8); 1,25 (дублет 19 - СНз); 1,29 и 1,54 С - (СНз) з; 2,17 (21 - СЙз); 4,25 (квартет С,Н 8); 4,68 (3 - Н);4,52 и 5,3 урн 49 гц (6 - Н); 5,88 (16 - Н).Найдено, о/о. 1 ч 4,90; Вг 13,67.С 27 Наз 08 МзВгГ.Вычислено, %: Х 4,92; Вг 13,93.П р и м е р 2. К суспензии 12 г 16 а,17 а-оксидопрегнен-ол-Зр-онав 150 мл охлажденного до - 70 С хлористого метилена прибавляют 7,8 г 1,3-дибром,5-диметилгидантоина и затем раствор 55 г безводного фтористого водорода в 120 мл тетрагидрофурана и 30 мл хлористого метилена, После 45 мин перемешивания реакционную смесь выливают в водный раствор аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор промывают до нейтральной реакции водой, сушат. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают с 15 мл метанола и отфильтровывают. 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 4Получают 9,66 г (74,3 О/о) 5 а-бром-бр-фтороксидопрегненолона; т. пл. 187 С с разложением (ацетон-гексан),ао - 35 С (0,5 О/о, в хлороформе), Литературные данные: т. пл. 195 - 197 С, ао - 29,4 С (в хлороформе).0,8 г полученного соединения и 0,8 г карбэтоксигидразина растворяют при перемешивании в 40 мл диоксана. К раствору медленно прибавляют 0,25 мл серной кислоты в 15 мл 85% -ного водного диоксана. Реакционную массу выдерживают 24 час при комнатной температуре, выливают в раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания хлористого метилена выделяют 0,8 г 20-карбэтоксигидразона-бромбр-фторпрегнентриолр,16 а,1 а - она, который по ИК-спектру идентичен образцу, полученному по примеру 1.П р и м е р 3. К суспензии 10 г 16 а,17-оксидопрегненолона в 150 мл хлористого метилена и 20 мл тетрагидрофурана, охлажденной до - 70 С, прибавляют 16 мл безводного фтористого водорода и сразу же 4,4 г дибромантина. Через 1 час реакционную смесь выливают в охлажденный раствор водного аммиака и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой до нейтральной реакции, сушат, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают с 10 мл метилового спирта и отфильтровывают.Получают 8,15 г (62,7% ) 5 а-бромр-фтор 16 а,17-оксидопрегненолона.Пример 4. К суспензии 10 г 16 а,17-оксидопрегненолона в 100 мл охлажденного до - 40 С хлористого метил ена прибавляют 7,14 мл 70 О/о-ного водного раствора фтористого водорода и 4,1 г дибромантина. Реакционную массу перемешивают при температуре минус 30 - 35 С в течение 1 час.После обработки по примеру 3 получают 9,17 г (70,7%) 5 а-бром-бр-фтора,1-оксидопрегненолона.П р и и е р 5, К раствору, содержащему 4 г фтористого водорода в 10 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл хлористого метилена, при - 70 С прибавляют суспензию 1 г 16 а,17 а-изопропилидендиоксипрегнен-ол-онав 12,5 мл хлористого метилена и спустя 10 мин 0,58 г дибромантина. После 30 мин перемешивания при - 70 С реакционную массу нейтрализуют 10%-ным водным раствором аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат. Хлористый метилен отгоняют в ва. кууме, остаток растирают с 4 мл метилового спирта и отфильтровывают.Получают 1,02 г (60,95%) 5 а-бромр-фтор.16 а,17 а - изопропилидендиоксипрегнанол - Зр. она; т. пл. 202 С с разложением.ап - 28 С (0,5/о, СНС 1 з, метанол).Спектр ЯМР (в РМЬО), б, ; 0,57 (18 - СН,); 1,2 (дублет 19 - СН,); 1,12 и 1,14422242 Предмет изобретения Составитель В. Пастухова Редактор Т. Никольская Техред О. Гумеиюк 1 хор 1 текторьк В, Петрова и О. ДаииаеваЗаказ 248/12 Изд. М 388 Тираж 559 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 7 К, Раушская наб., д. 4,5Типографии, пр Сапунова, 2 5С(СНз)2; 2,19 (21 - СНз); 4,1 (3 - Н) 46 и5,09 Угн 49 гц (6 - Н), 4.89,1 б - Н).Найдено, %: Вг 6,86.Сд,Нзв 04 В г.Вычислено, %: Вг 16,39.4,35 г 5 а-брозт-бр-фтора,17 а-изопропилидепдиоксипрегпанол-онарастворяют в50 мл ацетона, охлаждают до 0 С и прибавляют при перемешивании 5 мл раствора 8 н.хромовой кислоты в разбавленной серной кислоте. Реакционную массу перемешивают10 мин, добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушатпри 40 С.Получают 3,9 г 5 а-бром-бр-фтор-ба,17 аизопропилидендиоксипрегпендио:;а,20.1,9 г полученного соединения растворяют в190 мл сухого ацетона и при 0 С пропускаютв раствор ток сухого хлористого водорода втечение 17 час. Реакционную массу выливаютв раствор бикарбоната натрия. Экстрагируютхлористым метиленом, экстракт промываютводой до нейтральной реакции, сушат оезводным сульфатом натрия, хлористый метилен отгоняют в вакууме. Остаток кристаллизу 1 от пзметанола.Получают 0,3 г ба-фторба,17 а-изопропилидендиокси-прегнен-ол,20-дион; т, пл.249 С,а 1 и+ 116,4 С (0,5%, в хлорофор м:) .Найдено, %: С 70,82; Н 8,55,С 24 Н 3404 Р.Вычислено, %: С 71,26; Н 8,22.Литературные данные: т. пл. 252 - 253 С;ао +114 С (с 1,12, в хлороформе),П р и м е р б. К суспензии 6 г 16 а,17 и-диметилпрегнен-олз-онав 75 мл охлажденного до - 70 С хлористого метилена прибавляют 3,9 г дпбромантина и сразу раствор 27,6 г фтористого водорода в 60 мл тетрагидрофурана и 15 мл хлористого метилена. После 45 мип перемешивания при - 70 С реакционную массу выливают в водный раствор аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, промывают до нейтральной реакции водой, сушат. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растирают с 10 мл метилового спирта, отфильтровываот.Получают 2,94 г 5 а-бром-бр-фторба,17 адиметилпрегнанол-она; т. пл. 169 - 170 С с разложением (из этилового спирта).а 1 п - 29" С (0,5%, СНОз) ИК-спектр, см в . 3300, 1690, 1040, 1017, Спектр Я.1 Р (в СРС 1 з) вахт. д 0,63(18 - СНз); 0,3 У 6 гц (16 - СНз); 0,99 (17 - СНз); 1,18 Угн - тв 3,5 гц (19 - СНз); 2,0 (СОСНз); 4,3 (3 - Н); 4,32 и 5,13 Угн - е 49 гц (6 - Н).Найдено, %: С 61,71; Н 7,74.СззНззОзВ гВычислено, %; С 62,29; Н 7,83.10 Пример 7. К суспензии 4 г 1 ба,17 а-изопропилидендиоксипрегнен - 5 - олз - онав 80 мл охлажденного до - 55 - 60 С хлористого метилена прибавляют 3 мл 70%-ной фтористоводородной кислоты и 1,79 г дибромантина.15 Реакционную массу перемешивают при указанной температуре и ,ечепе 40 мип и затем выливают в водный раствор и:, мпака. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой до нейтральной реак цип и упарпвают. Остаток крпсталлпзуют в15 мл метанола, после охлаждения осадок отфильтровывают.Получа 1 от А г (85-1 Ъ ) 5 а-бромз-фтор 16 а,17 а - пзопропплидепдиоксипрегпанол - Зр она, аналогично:о по константам образцупо примеру 5.Пример 8. К суспензии 13 г 1 ба, 17 а-дизтетилпрегнсн-ол-Зр-опав 160 мл охлажденного до - 55 - 60 С хлористого метилена 30 прпбавлгнот 12 мл 70%-ного водного раствора;,гористо.с водорода и 6,2 г дибромантина. Через 30 мпн реакционную массу нейтрализуют водным раствором аммиака, Органический слой отделяют, промывают водой, сушат. Хло ристый метилен отгоня от, Остаток растираютс 20 мл мезплового спирта и отфильтровывают.Получстшый 5 а-бром-бр-фтора,.17 а-дпмстилпрегнанолон аналогичен по константам об разцу по примеру б. Способ получения 5 а-брозтЗ-фторстероц дов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соответствующий Лз-З-отссттстероид, например 20-т;ароэтоксигидразоп - Лз - прегнептрпол - 31,16 а,17 аона, подвергают взаимодействию с 1,3-дибром,5-дпметилгпдаптоипом и фтористым 50 водородом в подходящем растворителе, послечего целевой продукт выделяют пзвестнымц приемами.