Способ получения диэтиленимида пиримидил-2-амидофосфорной кислоты

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЦЕСЕРЕС 11 УБЛИН 51) ЕЛЬСТВУ СУДАРСТБЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛА 9 ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ И АвТОЕССУ Св(54) (57)1,СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛЕНИМИДА ПИРИМИДИЛ- АМИДОФОСФОРНОИКИСЛОТЫ на основе 2-аминопиримидинаи диэтиленимина, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и улучшения качества%в ,м.ня 1ОГфС 7 ЕК (б,а,ЯО 4212 продукта, 2-аминопиримидин подвергают взаимодействию с пятихлористым фосфором в среде органического раст ворителя с последующей обработкой промежуточного продукта муравьиной кислотой и этиленимином.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что обработку этиленимнном проводят в присутствии карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов.3. Способ по п.1, о т л и ч а ю, щ н й с я тем, что в качестве органического растворителя исполь зуют хлороформ или хлористый метилен.Изобретение относится к получению амидов фосфорной кислоты, в частности к новому способу получения дцэтилецамида пиримидил - 2-амцдофос - форцой кислоты формулы 5(Я 1 б Это соединение (препарат фосфемцд)является противоопухолевым средствоми эффективно прц лечеццц грибовидного мцкоза,первичного ретикулоза кожи,ретцкулосаркоматоза кож, ц цекоторьис двугцх цовообразоваццц,Известен способ получения диэтцлеццмида ццрцжщцл-амцдофосфорцой кис влоты, заключающийся в том, что 2-ащцопириюдиц под вер гают в запмодействню с избытком хлорокисц фосфора споследусащей обработкой образующегосядцхлорацгидрида пцрццщцл-асцдофос -форцой кислоты этцленцмццом в присутствии трцэтиламцна.Этот способ це удобен в техцоло.Ъгическом отношении цз-за необходимости удаления избытка:слорокцсц фосфо- ЗРра и трудности очистки промежуточцогсдцхлорацгцдрида пцримцдил-амцдофосфорцой кислоты и конечного продукта,Красуе .то; о фосфемид, приготовленныйпо этащ,с-"нособу, имеет низкую температуру- и;авлецця и це выдсрживаетхрапения. С целью упрощения процесса иулучшения качества продукта цредлагается новый способ получения дц- :10 1:о"зтцленикида пиримидил - 2-амицофосффорцой кислоты.Согласно способу 2-ажцопиримидиц подвергают хтзаимодейстицо с пятцхлорцст.и Фосфором в среде оргацического растворителя с последующей обработкой промежуточного продукта иуравьццой кислотой и этцлецнксцом.Обработку этцлацимицом желательно проводить в присутствии карбоца тов илц бикарбонатов щелочных металлов,В качестве органического растворителя предпочтительно использовать хлороформ.цли хлористый метилец, ыЦелевой продукт выделяют иэвестцьсми приемами. Он получается с выходом 60-65% и высокого качества. Для получения стерильного фосфемцда (фосфемид применяется внутривенно и должен выпускаться стерильно) достаточно провести кристаллизацию фосфемида с добавлением 60 мп0,2%-ного свежеприготовленного ра -створа этиленцмица в этиладетатеца 100 г фосфемида.П р и м е р 1, Получение фосфеьцда, Ь четырехгорлую колбу сцгбженц ло мешалкой, термометром,труокой для подвода азота и обрат -цым холодильником, помещают 300 млсухого хлороформа и 38 г (0,4 моль)2-амццопирцмцдцца, 1 перемешиваемойсуспецзии н токе азота прцоавляютпордцямц 8,5 г (041 моль) ГС 3, .Температуру реакционной массы цодццомают до 45 С и поддерживают в течецис 0,5-1 ч в пределах 40 - 45 С дообразовапия раствора и в течение4 ч прц кипении хлороформа. Образоовавшийся раствор охлаждают до 20 Сц прибавляют 15,5 мл (19 г,0,41 моль) безводной муравьццой кислоты в течение 20 мцп. Затем прибавляют еще 200 мп хлороформа, перемешивают в течение 3 ч при 18 - 20 С ц оставляют при этой температуре до следукшсего дця. упороформ отгоняют в вакууме и токе азота, токазота пропускают еще в течение0,5 ч (для удаления 11 СЙ) и к остатку прибавльцот 400 мп сухого хлороформа, охлаждают до - 12 : и прибавляют прц хорошелс перемешиваниц и температуре от минус 12 до минус 8 Сраствор 45 мл этцлецищ 1 ца ц 56,5 гпоташа в 260 мп воды в течение40 мцц. 1 еакдиоццую лсассу перемешивают в течение 0,5 ч при охлаждении и 2 ч после снятия охлаждения.Хлороформ отделяют, водный слойэкстрагцруют (4 х 150 мл) хлороформом,хлороформеццые растворы объединяют, 1сушат безводным Ла ЯО хлороформотгоняют, к остатку прибавляют20 мл этцладетата, персмешивают,этцлацетат отгоняют.Эту операдию повторяют дважды.Получают 60 г (67%) дцэтцлециминапцрцьцдцл-амцдофосфорцой кислоты421255 Техред Т,Иаточкд Редактор О. Юркова 1.ор ктор 0.11 уск ЬЭ МШ Заказ 299/1Тираж 354 Подписное ВНИИПИ Государственного коьап ета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП "Патент", г, 3 город,. ул. Проектная, 4 Для приготовления стерильного фосфемида берут 100 г чистого препарата и перекристаллизовывают его из 2,5 л этилацетата, после Фильтра ции горячего раствора его охлаждают до 0 С и прибавляют при перемешиваОнии 60 мп свежеприготовленного 0,2 об.7 раствора этиленимина в этило ацетате и выдерживают при 0 С и периодическом перемешивании в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают один раз 50 мл абсолютного этшацетата. Отжатый осадок переносят с помощью стерильногошпателя в простерилизованную Формовую чашку и сушат в простерилизованном эксикаторе в течение 3-4 ч:Затемв стерильных условиях пересыпают в стерня ьную банку, которую закрываюти парафинируют. Из маточного раствора получают аналогичным путем дополнительное количество препарата.Общий выход стерильного препарата, отвечающего требованиям временной Фармокопейной статьи,составляет 95,46 Жот загруженного на стерилизацию препарата.