Ал1и ссср

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Зависилсое от авт. свидетельства Ме 3 а я иле но 24. Ч.1971 ( 1692279/23 М. Кл, С 07 с 69/08 с присоедсшением заявки гсе ПриоритетОпублсссовесссо Государстееннысй комит Совета Министров ССС оо делам изобретений и открытий.1,ата 1.1974 нет истоиасстсс оссссссссссс Авторыизобретени А, М, Пономарев и К, К. Пивницки Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССРаявитель ПОСОБ ЙОЛУЧЕНИЯ ЭС 1 РЕН(10)-ОЛОВа - д 11 а -Изобретестие относится к усовершенствовассному способу восстановления стероидных фенолов (эстрогенов) щелочными металлами, позволяющему получать частично гидрированные производные с 5(10)-двойной связью, в 5 частности, эстрен(10) -олы-З, являющиеся промежуточными продуктами для синтеза веществ с высокой физиологической активностью.Известен способ получения 3-оксиэстренов 5(10) восстановлением эстрона большим количеством концесттрированссос о раствора лития в жидком аммиаке в присутствии спирта, В качестве растворителя используют простой эфир и получают целевой продукт с выходом 1 Б порядка 70%. Однако при этом приходится применять опасный в обращении жидкий аммиак, использовать низкотемпературную аппаратуру и щелочные металлы в больших количествах, 20Целью изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода конечных продуктов (до 98 о/о).Для этого в качестве восстановителя стероидных фенолов (эстрогенов) используют 25 предварительно приготовленный комплекс лития с четырьмя молямн аммиака, н процесс ведут при комнатной темссерат)ре с последующим вьсделеи целевого продукта известными прсселсами, 30 Способ получения эстрен(10)-оловфосулы 1 а - д 1 а; К=Н 1 а. За, К - Н11 Ь: К=ОН 1 Ь З К=Н11 с: К=О 1 с. За, К - ОН1 д: Зр, К=ОН заключается в том, что восстанавливают легкодоступные эстратрпен,3,5(10) -олыформулы 11 а - с с помощью комплекса 11(ИНе) в присутствии спирта при комнатной температуре и слегка повышенном давлении (0,05 - 0,3 атм), В качестве растворителя применяют простые эфиры, например 1,2-диметоксиэтан нли тетрагидрофуран, после чего выделяют целевой продукт известными прссемами. Используемый до этого восстановления комплекс состава Ел(Р 4 Нз)с бьсстро образуется из металлического лития в атмосфере алтмнака и представляет собой золотистобронзовусо жидкостс стоцкую при хранении в закрытом со. суде в течение 2 - 3 недель при комнатно"втемпературе. Этот л гий-аммцачцый комплекс, ранее никем це применявшийся, является мощным восстановителем и в контролируемых условиях осущес 1 вляет восстановление фенольного кольца в 111 в циклогексенольное, с образованием За-оксиэстрецов(10) (1 а,с) с небольшой примесью ЗД-изомеров (1 Ь,д) ц 3- оксиэстранов (см. схему). Кристаллизацией За-оксиэстрены(10) (1 а,с) с примесью ЗД- изомеров (1 Ь,д) выделяюг с высокими выходами. Очистка от примеси Зр-изомеров не нужна и даже нежелательна при синтезе ана болических и гестагенных агентов типа дюра- болина ч норэтинодрела, поскольку этот изомер при окислении в норэтинодрел также дает дикетон 11, однако, выделение За-изомеров в индивидуальном состоянии возможно хрома. тографированием1 а - д11 а - с 111 а: К=Н; 111 Ь: К=ОН; 111 с; 8=0Рассматриваемое восстано ление возможно в широком интервале эксп"р:ментальных условий. Растворителями мог,1 служить 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ), тетрагидрофуран (ТГФ) н другие простые эфиры, в качестве донора протонов применяются третичные спирты - бутиловый, амиловый и т, д. Полное превращение фенолов 11 достигается примене ием 50 и более эквивалентов лития на стероид, Процесс проводят при 15 - 25 С при нормальном или слегка повышенном давлении (за счет выделяющихся по ходу реакции аммиака и водорода) в течение 5 - 20 час. Восстановление литий-аммиачным комплексом одинаково гладко протекает как на фецоле без дополнительных гидроксильных групп (11 а), так и с дополнительными гидроксильной (11 Ь) и карбонильной (11 с) группами, Последняя в процессе реакции стерео-селективно восстанавливается в гидроксильную группу, что позволяет совмещать в одном процессе две химические стадии.Пример 1. Получение эстерн(10) -оча(1 а) восстановлением эстратриец,3,5(10)- ола(11 а)В конической колбе на 250 мл, снабженной капельной воронкой, обратным холодильником, газовводцой трубкой и системой поддержания давления, при перемешивании и охлаждении в ледяной бане получают литийаммиачцый комплекс пропусканием аммиака во взвесь 4 г (0,58 г ат) мелконарезанного лития в 56 мл абсолютного тетрагидрофураца до прекращения поглощения. Пропускацие аммиака прекращают, добавляют 2 г(7,7: ммоль) эстратриец,3,5(10) -ола.3 (11 а) и в течение 5 час прикапывают 37 мл (0,4 гмоль) трет-бутцлового спирта при 15 - 20 С,поддсржцвая избыточное давление 0,2 ат. Пос ле окончания добавления спирта перемешивацие продолжают еще 10 - 15 час до растворения литий-аммиачного комплекса или прекращения выделения водорода. Избыток комплекса (если есть) разлагают добавлением ме танола, смесь разбавляют 200 мл воды, под.кцсляют разбавленной соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют эфиром, Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают досуха, получая 2,0 г белой полукристаллическойсме си спиртов 1 а и 1 Ь ь соотношении,2,6 - 3,5; 1(по ГЖХ ацетатов, иллюстрирующему также идентичность этих спиртов н заведомыми спирта и, полученными алюмогидридным восстановлением эстрен(10) -ола-З, отсутствие 20 исходного фенола и наличие 2 - 5/а-ной примеси эстрацола-ЗЦ);Кристаллизацией цз гексана получают 1,63 г(80%) продукта в виде игл с т. пл, 124 - 126 С. Обогащенная а-изомером смесь спир тов 1 а и 1 Ь, пригодная для дальнейших превращений (т. пл. 124 - 127,5 С для смеси с соотношением изомеров 89.- 12). Хроматографированием на окиси алюминия (Ч степень активности) в бензоле выделяют 1,44 г (71) зО эстрен(10) -ола-За (1 а); т, пл. 124,5 - 125,5 С;а 1 о+1 бС (с 0,83, в хлороформе) не дает депрессии в пробе смешения с заведомым образцом; ИК.спектр идентичен последнему (т. пл. 129 - 129,7 фС); а о +170 ОС.Пример 2. Полученный аналогично при.меру 1 литий-аммиачцый комплекс из 336 мг (48,7 мг ат) лития встряхивают в утке на 100 мл с раствором 250 мг (0,974 ммоль) трет.4 О амилового спирта и 0,6 мл абсолютного ДМЭв течение 9 час при температуре окружающ.й среды и 0,2 ат избыточного давления, Затем к смеси добавляют 2 1 л метанола и обрабатывают как в примере 1, получая 250 мг сы.рого продукта, кристаллизацией которого из гексана выделяют 200 мг (81 ОУ) смеси спиртов 1 а и 1 Ь с т. пл, 124 в 1 С, идентичной, полученной в условиях примера 1;П р и м е р 3. Получение эстрен(10)-диолаЗа; А (1 с) восстановлением эстрадиола 1 Ь).Аналогично описанию в примере 1 проводятвосстановление 2 г (7,34 ммоль) эстрадиола (11 Ь) действием литий-аммиачного комплекса из 2,54 г (0,37 г ат) лития в 69 мл (0,745 моль) трет-бутилового спирта и 69 мл ДМЭ. При этом получают 1,95 - 2,02 г (96 - 00 У) смеси спиртов 1 с, Ы и эстрадиола ЗЕ, 7 Д в соотношении 2,6 - 3,5;0,2 (по ГЖХ анализу). Кристаллизацией 3,4: 1; 0,2 смеси из метилэтилкетоца получают 1,85 г (97 о) эстрец 5(О) -диода-За, 17 Р (1 с), содержащего 20)о примеси 36-изомера (1 д), т. пл, 200 - 202 С, ао +164 С (с 1,1, хлороформ), а при 65 хроматографировации 1 г этой смеси на сИ.Составитель В, 1 астухова Техред т. Ускова Еорректор О. тврина Редактор 3. Твердохаебова Заказ 1015/12 Изд 1 й 294 Тираж 511 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и, ткрытий Москва, Ж 35, Рауискап наб., д. 4 5Типография, пр. Сапунова 2 БЛИкагеле (содержит 20"/о воды, в бензоле) выделяют 0,71 г чистого За спипта (1 с) в аиде игл с т. пл. 203,5 - 204,5 С, (а 1 ь +12 С (с 1,1, хлороформ), идентичного по И К-спектру и пробе смешения заведомому образцу (т. пл, 206 - 208 С, 1 а 1 о +1 бTС, т. пл. 205 - 207 С, а о +186 С).П р и м е р 4. Восстанавливают, как описано в примере 1, 2 г эстрадиола действием литий-аммиачного комплекса из 2,70 г (0,392 гат) лития в 37 мл (0,40 моль) трет-бут 11 лового спирта и 55 мл ГТФ и получают 2,0 г (98%) смеси спиртов 1 с н И, идентичной по ГЖХ анализу, описанной в примере 3.П р и м е р 5, Получение эстрен(10)-диолаЗа, 17 р (1 с) восстановлением эстрона (11 с).Аналогично примеру 1 действием литий-аммиачного комплекса из 2,54 г (0,37 г ат) лития в 35 мл (О;378 моль) трет-бутилового спирта и 52 мл ТГФ на 2,0 г (7,38 ммоль) эстрона (11 с) получают 2,0 г (98 а/) смеси спиртов 1 с и 1 с 1 (с преобладанием первого),идентичной описанной в примере 3,Предмет изобретений51. Способ получения эстрен 5(10) -олов.Звосстановлением эстратриен,3,5(10) -алов.З в.присутствии простого эфира и спирта, отл ич а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения 10 процесса и увеличения выхода конечных продуктов, в качестве восстановителя применяют предварительно приготовленный комплекс лития с четырьмя молями аммиака, и процесс недут при комнатной температуре с последу ющнм выделением целевого продукта известными приемами.2, Способ по и, 1, отличающийся тем,что, с целью уменьшении лития, процесс ведут при избыточном давлении 0,05 - 0,3 ат.20, 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийсятем, что в качестве п 1 остого эфира берут 1,2- диметоксиэтан или тетрагидрофуран.