Способ получения 2

О П Ц,Д.А;,"Н И ЕИ Зб:В;.РЕ:У Е Н И ЯК ПАТЕНТУ Союз Саеетаких Социалистических РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 11,Х 1.1969 ( 1376601/1617456/23-4Приоритет 12.Х 1.1968,775201, СШАОпубликовано 28.Х 1,1972. Бюллетень36Дата опубликования описания 18.1.1973 М. Кл. С 074 51/4 Комитет по делам изобретений и открытий при Саеете Миниатрое СССРУДК 547.856.1.07(088,8 Автор зобретения Иностр ХансанецОттария)я фирмаАГария) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2(1 Н)-ХИНАЗОЛИНОНО 2ми углерода или трифторметилдород, фтор, хлор, бром, алкил сми углерода или алкоксигруппа сми углерода.5 Йз - нитрогруппа или И-дигруппа, где алкил содержит 1 - 4рода или 1 ч-морфолиновая группаЙ - водород, фтор, хлор, бро1 - 5 атомами углерода или алко10 1 - 4 атомами углерода, с тем огчто Й 4 не может быть водородобозначает нитрогруппу, основанной реакции.Способ заключается в том, что15 общей структурной формулы 111 бу получекоторые мо- фармацевтиадают улучю с соедине, а т - во - 4 атома - 4 атомалкиламиноатома углеонов путем рохиназолиалкил с сигруппа с аничением, м, если Йз на извест(1 Н) -хиспособ получений формулы 1 соединения где Й - алкил с 1 - 5 алил или пропаргил;Йа - фенил или группформулы 11 томами углерода, ал 2а общей структурной Где Й 1 Й 2, Йз и Й 4 им окисляют известными25 Реакцию окисленилы 111 в соединения обычно в инертном о ле, например бензоле пто- ацетоне, В качестве а перманганат щелочи казанные значения, ителями.единений форму- мулы 1 проводятческом растворитере, диоксане или ителя используют еталлов, двуокись Изобретение относится к спосония новых 2(1 Н) -хиназолинонов,гут найти широкое применение вческой промышленности и облшенными свойствами по сравненипнями аналогичного действия.Известно получение хиназолинокисления соответствующих дигидионов,Предлагаемыйназолинонов обще где т" - фтор, хлор, бром, алкил с 1 мами углерода, алкоксигруппа с 1 -еют у окисл я со фор ргани эфи окисл ых м360774 3марганца или ацетат ртути. Реакцию проводят при температуре 0 - 12 С, в частности при 15 - 100 С преимущественно при температуре 15 - 30 С,Целевые продукты общей формулы 1 выделяют из реакционных смесей и очищают общеизвестными приемами,Соединения общей формулы 1, где Кз стоит вместо Х-диалкиламино- или М-морфолиногруппы можно получить также в виде их кислотно-аддитивных солей (хлоргидратов, фумаратов, малеатов, формиатов, ацетатов, сульфатов и малонатов),Пр и м е р 1, 1-Изопропил-диметиламино 7-метил-фенил(1 Н) -хиназолинон.а) 4-Метил-изопропиламинобензофенон.Смесь 7 г 4- метил- аминобензофенона,6,35 г карбоната натрия и 18,8 мл 2-йодистогопропана кипятят с обратным холодильникоми перемешиванием в течение 3 дней, Затемреакционную смесь охлаждают, разбавляют200 мл бензола и промывают два раза водойи водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, чтобы удалить как можно больше бензола.Полученное при этом желтое масло растворяют примерно в 10 мл метиленхлорида и разделяют путем хроматографии на колонке,применяя окись аллюминия (примерно 400 г)и метиленхлорид в качестве средства элюирования. Для удаления метиленхлорида выпаривают первую фракцию в вакууме и получают4-метил-изопропиламинобензофенон в видежелтого масла.б) 1-изопропил-метил - 4-фенил(1 Н) -хиназолинон.Смесь 5,9 г 4-метил-изопропиламинобензофенона, 13,9 г уретана и 500 мг хлорида цинка нагревают до 190 С в течение 1,5 час. Затем прибавляют еще 7 г уретана и 250 мгхлорида цинка, причем температура 190 С втечение 2,5 час. Полученную смесь охлаждаютдо 100 С и разбавляют хлороформом, Затемотфильтровывают и фильтрат промывают вначале водой, а затем водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют,сушат над безводным сульфатом натрия и дляудаления хлороформа выпаривают в вакууме,причем получают маслянистый остаток, который растворяют, примерно, в 20 мл метиленхлорида. После разбавления раствора 40 млэтилацетата и выпаривания в вакууме кристаллизуется 1 - изопропил-метил- фенил 2(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 137 - 138 С.в) 1-Изопропил - 7-метил -6-нитро-фенил 2(1 Н) -хиназолинон,К охлажденному до 0 - 5 С раствору 13,9 г 1-изопропил-метил - 4 - фенил(1 Н) -хиназолинона в 50 мл концентрированной серной кислоты прибавляют по каплям в течение 10 мин раствор 6,07 нитрата калия в 15 мл концентрированной серной кислоты. Полученный раствор нагревают до комнатной темпеФ 4ратуры, затем перемешивают в течение 2 часи выливают на ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 100 млдиэтилового эфира, раствор промывают100 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают, причем получают 1-изопропил-метил-нитро - 4-фенил(1 Н) - хиназолинон, т. пл. 192 - 194 С.10 г) 6-Диметиламино - 1-изопропил - 7-метил 4-фени ч(1 Н) -хин азолинон,Смесь 8 г 1-изопропил-метил-нитро-фенил(1 Н)-хиназолинона и 8 г никеля Ренея в200 мл метанола, 100 мл диоксана и 20 лл15 377 о.ного раствора формальдегида в метано.ле взбалтывают в атмосфере водорода, прикомнатной температуре и давлении в 3,4 атм.После взбалтывания в течение 3 час поглощение водорода окончено. Катализатор отфильт20 ровывают и фильтрат выпаривают в вакууме.После перекристаллизации остатка из 50 млэтилацетата получают 6-диметиламино-изопропил-метил- фенил - 2(1 Н) - хиназолинон, т. пл. 184 - 186 С.25 д) 1-Изопропил - 6-диметиламино-метил 4-фенил(1 Н) - 3,4-дигидрохиназолинон.1,93 г 1-изопропил- диметиламино - 7-метил-фенил(1 Н) - хиназолинона растворяют в смеси 100 мл этанола и 5 мл диоксана и30 к полученному раствору добавляют в течение5 - 10 мин при комнатной температуре в виденескольких частей 500 мг твердого натрийборгидрида. Реакционную смесь перемешивают втечение одного часа при комнатной темпера 35 туре и затем к ней добавляют по каплям уксусную кислоту до прекращения появляющейся при этом, реакции. Смесь охлаждают и выливают в воду. Образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из40 водного этанола. Полученный 1-изопропил 6-диметиламино- метил - 4- фенил -2(1 Н)- 3,4-дигидро-хиназолинон,плавится при 145 -147 С.е) 1-Изопропил - 6-диметиламино- метил 45 4-фенил(1 Н) -хиназолинон.К раствору 1 г 1-изопропил-диметиламино-метил-фенил(1 Н) - 3,4-дигидрохиназолинона в 15 мл очищенного диоксана прибавляют при перемешивании раствор 1 г пер 50 манганата калия в 15 мл воды, Полученнуюсмесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и после этого отфильтровывают полученный осадок через целит.Фильтрат испаряют при уменьшенном давле 55 нии и оставшийся сироп перемешивают с горячим этилацетатом.,При этом образуетсяосадок, который перекристаллизовывают изэтилацетата. Полученный 1-изопропил-диметиламино-метил 4-фенил - 2(1 Н) - хиназоли 60 нон плавится при 181 - 182 С,П р и м е р 2, Аналогично примеру 1 получают при применении соответствующих исходных продуктов следующие соединения:1-Изопропил- метил - 6-нитро-фенил 65 2(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 184 - 186 С.Изд.1810 Тираж 406 Подписное елам изобретений и открытий при Совете Министров СССР осква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 4330/10ЦНИИПИ Комитета п ипография, пр. Сапунова,б-Диметиламино - 1 - изопропил- фенил(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 167 - 168 С,б-Диизопропиламино - 1-изопропил-фенил(1 Н) -хиназолинон, т. пл. гидрохлорида 225 С.7-Диметиламино - 1 . изопропил- фенил(1 Н) -хиназолиноп, т. пл. 181 - 183 С.б-(К-этил-М - изопропил) - амино- изопропил-фенил(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 165 С.7-хлор-б-диметиламино - 1-изопропил -4-фенил(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 160 в 1 С.1-Изопропил-морфолино - 4-фенил(1 Н)- хиназолинон, т. пл. 175 - 176 С.1-Изопропил-морфолино - 4-фенил - 2(1 Н)- хиназолинон, т, пл. 172 - 175 С.1-Изопропил - 7-метил - 6-морфолино-фенил(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 218 - 221 С,где К - алкил с 1 - 5 атомами углерода, аллил при пропаргил;Кв - фенил или группа общей структурной формулы 11 где У - фтор, хлор, бром, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода или трифторметил, а Г - водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1 - 4 атомами углерода 5 или алкоксигруппы с 1 - 4 атомами углерода; Кз - нитрогруппа или Х-диалкпламиногруппа, где алкил содержит 1 - 4 атома углерода или И-морфолиновая группа;10К 4 - водород, фтор, хлор, бром, алкил с1 - 5 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, с тем ограничением, что К 4 не может быть водородом, если Кз - 15 обозначает нитрогруппу, отличающийся тем,что окисляют соединение общей формулы 111 где Кь Кз, Кз и К 4 имеют вышеуказанное зна 25 чение, известными окислителями, с последующим выделением продукта известным приемом в свободном виде или в виде солей,2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что 30 процесс ведут в инертном органическом растворителе при температурах между О - 120 С, в частности при 15 - 100 С, например при 15 - 30 С. 35 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют перманганат щелочного металла,