Способ получения сложных эфиров оксисоединений

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к АвтоРскомь свцдетельствь СОюз Советскив СоциалистическихРеспублик Зависимое от авт. свидетельства М -М. Кл. С 07 с 169/34С 07 с 69/00 Заявлено 02,11.1962 ( 763215/23-4) Комитет по делам иаобратеиий и открыти при Совете Министров СССР(088,8) тубликовано 04.1 Х.1972. Бюллетень2 Дата опубликования описания 11.1 Х.197 Авторы1 зобретепця Иностранцы Герхард Лангбайн, Манфред МейеКарл Хеллерпубпцка) явитсль СПОСОБ ПОЛУЧЕНЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ОКСИСО НЕНИЙ веще 7 а, 21- ;олцчества дионствеПр поряд бария (=- 5 вляют по ацстата 0,75,цл й кислоты,Чер ляют створ трця присоединением заявки х Изобретение относится к области синтеза сложных эфиров оксисоедицеций, в частности к получению соединеций класса стероидов таких, как кортизон, гидрокортизон и других применяемых в терапии.5Известен способ получения сложных эфиров, т. е. ацилирование оксисоединений типа а-кетолов, путем взаимодействия оксисоединеций с ангидридами или хлорангидридами кислот в присутствии пиридина в качестве ка тализатора (особенно для стероидов) с невысоким выходом.Последнее объясняется тем, что оксисоединения типа оксиацетона или диоксиацетоца очень чувствительны как к кислой, так и к 15 щелочной среде, т. е. тем соединениям, которые являются хорошими катализаторами ацилирования,Поэтому разработка способа получения сложных эфиров в присутствии нейтральных, 20 но эффективных катализаторов, имеет большое значение.С целью повышения выхода целевого продукта и ускорения процесса, в предлагаемом способе в качестве катализатора используют 25 соли низших карбоновых кислот и металлов 1 и 11 главных групп периодической системы элементов, например ацетат бария. Процесс протекает в основном при комнатной температуре с колличественным выходом. 30 и мер 1. 100 лгг (=025 ялоРейхштейиа (Л-црегцсцдиол3,20) растворяют в небольшомпропионовой кислоты.комнатной температуре прцбаку 0,8 лил 100%-ного растворв пропиоцовой кислоте иллоль) ангидрида пропцонов ез 1 час реакццонныц раствор разбавхлороформом, промывают содовым раом и водой, высушивают сульфатом на-концентрируют,Получают количественный выход вещества Я Рейхштейна 21-пропионата. Точка плавления 230 - 232 С,(а)= + 133 (дцоксан, с=0,014 г/лтл) .П р и м е р 2 а. 5 г (= 15 лтлтоль) вещества Я Рейхштейна растворяют в минимально возможном количестве уксусной кислоты и прибавляют раствор цз 500 л 1 г ацетата лития в 25 лл ледяной уксусной кислоты.После добавления 15 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 3 час поддерживают постоянную температуру, равную 50 С. Затем разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водои, высушивают сульфатом натрия и концентрируют,Получают. количественный выход ацетата вещества Я Рейхштейна с т. пл. 239 - 241 С.Сравнительное исследование чистого ацетата вещества 5 Рейхштейна показывает полное совпадение инфракрасных спектров.П р и м е р 2 б, 300 мг (0,85 ммоль) Л 4-прегнентриола, 17 а, 21-триокси,20 - дикетопрегнена и 20 мг ацетата лития растворяют в ледяной уксусной кислоте. После добавления 0,85 мл (8,5 ммоль) ангидрида уксусной кислоты в течение 5 час поддерживают постоянную температуру около 50 С. Затем ведут обработку так, как показано в примере 2 а.Получают колличественный выход (340 мг) 11 а, 17 а-диокси-ацетокси - 4 - прегне,20- диона.(а) "=+118 (диоксан, с=0014 г/мл), Инфракрасный, спектр подтверждает структуру полученного вещества.Пример 3. 0,5 г (1,5 ммоль) вещества Я Рейхштейна и 100 мг ацетата калия растворяют в 3,3 мл уксусной кислоты и нагревают до температуры около 50 С. После добавления 1,5 мл (15 ммоль) уксусного ангидрида поддерживают постоянную температуру (около 50 С) в течение 9 час. Затем реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.Получают 90% ацетата вещества Я Рейхштейна с т. пл. 239 - 241 С.Сравнительное измерение чистого ацетата вещества показывает полное совпадение инфракрасных спектров.Пример 4 а. 11,2 г фенилацетата бария добавляют к 4,5 мл хлорангидрида фенилуксусной кислоты и 5 мл диметилформамида и оставляют смесь стоять на ночь. Затем эту реакционную смесь добавляют в раствор из 1,0 г вещества Я Рейхштейна и 0,8 г ацетата бария в 9 мл ледяной уксусной кислоты и оставляют для реагирования на 24 час при комнатной температуре, Далее разбавляют хлороформом, многократно промывают содовым раствором и водой и концентрируют, Получают количественный выход 21-ацетата вещества Я Рейхштейна с т. пл. 232 - 234 С.(а)" =132 (диоксан; с=0,01 г/мл), П р и м е р 4 б. 11,2 г фенилацетата бария добавляют к 4,5 мл хлорангидрида фенилуксусной кислоты и 5 мл диметилформамида и оставляют смесь стоять несколько часов. Затем добавляют эту смесь к раствору фенилуксусной кислоты, фенилацетата бария и 1,0 г вещества Я Рейхштейна в 9 мл хлороформа и выдерживают реакционную смесь в течение 16 час при 60 С, после чего добавляют 3 мл хлороформа и промывают все вместе два раза 2 н. содовым раствором и два раза 2 н. соляной кислотой с последующим промыванием водой и высушиванием сульфатом натрия. Хлороформенный раствор концентрируют, после чего добавляют эфир, Получают почти количественный выход 17 а, 21-диокси-прегнен,20 - дион - 21 - фенилацетата, который плавится при 164 в 1 С, Величина угла вращения плоскости поляризации составляет (а)ь =+110 в диоксане (с=1 г(мл).Лналогичным образом получают например: а) дезоксикортикостерон - 21 - гексагидробензолат с т, пл. 113 в 1 С; (а)о =+163 (с=1 г/мл, этанол);б) 3,20-дикетоа - окси - 21 - фуроил- 15окси) - 4 прегнен с т. пл. 223 С; (а) О= =+182 (с=0,90 г/мл хлороформ);в) кортизон - 21 - циклопентилпропионат ст, пл. 158 в 1 С;г) кортизон - 21 - гексагидробензоат с 20 т, пл. 219 С;(а) о =+172 (с=0,5; диоксан);25 е) преднизон - 21 - (4-метоксифенокси)ацетат с т. пл. 130 - 135 С;ж) преднизон - 21 - (4 - трет - бутилфенокси) - ацетат с т. пл, 130 - 135 С;з) преднизон - 21 - (феноксиацетат) с т, пл. Зо 205 - 207 С;и) преднизон - 21 - (4 - хлорфенокси)ацетат с т. пл, 180 - 182 С;к) преднизолон - 21 - гексагидробензоат ст, пл. 245 С;35 (а)=+106 (с=0,5; диоксан);л) преднизолон - 21 - (4 - хлорфенокси)ацетат с т. пл. 184 - 186 С. П р и м е р 5, 150 мг вещества Я Рейхштей на и 850 мг триметилацетата бария растворяют в смеси из триметилуксусной кислоты и хлороформа. После добавления 0,5 мл хлор- ангидрида триметилуксусной кислоты оставляют для реагирования при комнатной тем пературе в течение 24 час, затем промываютмногократно содовым раствором и концентрируют до сухого состояния. Получают 175 мг 21-триметилацетата. После перекристаллизации из ацетона получают чистый триметил ацетат вещества 5 Рейхштейна с т. пл. 265 -267 С.П р и м е р ба, 100 мг кортексона и 40 мгацетата бария растворяют в 0,7 мл уксусной кислоты. После добавления 0,3 мл уксусного 55 ангидрида оставляют на 4 час при комнатнойтемпературе. Затем разбавляют органическим несмешивающимся с водой растворителем, промывают содовым раствором и водой, высушивают сульфатом натрия и концентри 60 руют; получают дезоксикортикостеронацетатс т. пл, 155 - 157 С.П р и м е р 6 б. Растворяют 100 мг Зр, 17 а,21-триокси,20 . дикетоаллопрегнана и 70 мг ацетата бария в 1,3 мл усксусной кислоты и 65 0,5 мл уксусного ангидрида. После отстаива349684 СоставнтельГ. АндионРедактор Л. Новожилова Техред Т, Ускова Корректор Е. Михеева Заказ 2884/12 Изд. Мо 1225 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий прн Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 415 Типография, пр. Сапунова, 2 ния в течение 3 час обрабатывают, как в примере 6 а.После перекристаллизации из ацетона получают 85/о 21-моноацетата с т. пл, 235 - 239 С.Аналогичным способом получают например 3,17 а, 21 - триокси - 20 - кетопрегнан - 21- ацетат с т. пл. 224 С;Зр, 17 а, 21 - триокси - 20 - кето - 5 - прегнен - 21 - ацетат с т, пл. 212 в 215;31 з, 21 - диокси - 20 - кето - 5 - прегнен- ацетат с т. пл. 183 в 1 С,Пример 7. 500 мг (=.1,4 ммоль) 11 а, 17, а, 21 - триокси - 4 - прегнен - 3,20 - диона и 35 яг формиата кальция растворяют в ледяной уксусной кислоте. После добавления 1,4 мл (=14 лмоль) уксусного ангидрида в течение 1,5 час поддерживают постоянную температуру 50 С. Затем реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают содовым раствором и водой и концентрируют. Получают 21 - ацетокси - 17 - а, 11 - диокси - прегнен - 3,20 - дион, идентичный получаемому в примеру 2 б.Пример 8. 5,0 г альдегида салициловой кислоты добавляют к 90 мл ледяной уксусной кислоты и 42 мл уксусного ангидрида и растворяют в смеси 5,0 г ацетата бария. Раствор оставляют стоять на ночь. Добавляют органический растворитель, несмешивающийся с водой, и экстрагируют раствором соды и водой.После отгонки органического растворителя получают фракцию О-ацетоксибецзальдегида, структура которого подтверждается инфракрасным спектром.П р и м е р 9. Растворяют 400 мг ацетата бария и 1,0 г прегнан-За, ба - диол - 20 - она в смеси растворителя (7 л 1 л ледяной уксусной кислоты и 3 ,ял уксусного ангидрида).После выдерживания реакционного раствора в течение нескольких часов при комнатной 5 температуре его разбавляют хлористым метиленом, промывают содовым раствором и водой и концентрируют.Получают прегнан - За, 6 х - диол - 20 - он 3,6 - диацетат с количественным выходом и 10 т. пл. 130 в 1 С, (а) = +49 (диоксан).П р и м е р 10, 10 г этилового эфира молочной кислоты и 10,0 г ацетата бария добавляют к 195 л 1 л ледяной уксусной кислоты и 86 мл уксусного ангидрида, оставляют стоять в течение 4 час при комнатной температуре и затем его разбавляют хлористым метиленом, промывают содовым раствором и водой и концентрируют.Получают чистый этиловый эфир (кислый)а - ацетоксипроппоновой кислоты, структура которого подтверждается инфракрасным спектром.Предмет изо б рет ения25 Способ получения сложных эфиров оксисоединений, имеющих наряду с ацилируемой оксигруп пой кар бонильную группу, способную образовывать клешневидные циклические соединения, например, а-кетолов; Зсс - окси 1 - кетопрегнана; За, 6 а - диокси-кетопрсгнана, ацилированисм ангидридами кислот в присутствии катализаторов, отличаюи 4 ийся тем, что, с целью ускорения процесса и повышения выхода ц.левого продукта, в ка честве катализатора используют соли низшихкарбоновых кислот и металлов 1 и 11 главных групп периодической системы элементов, например ацетат бария.