Способ получения 4-сульфаниламидо-2, 6-диметоксипиримидина

ОПИСАНИЕ 287 О 22ИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Ресвублинавт, свидетельств виси мо 12 р, (/01 явлено 12.7111,1967 ( 11798 1966 16091,риоритеПК С 07 д 51/44УДК 547.854.07(088.8) тет оо аелам спублика 1 ародн Польска крытий зобретении Опублико ио 19,Х 1,1970. Вюллетеп три Совете М СССР-,ата Авторыизобретенияизаявители Иностранц лав Далзк Кшиковск и Тадеуш Народная Станислав Антонь, Мирос льски, Анатоль Ящук, Ян Рыхтер, Анджей Рудницки, СтаниСтеф аискиРеспублика) ав СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАН ИЛАМ ИДО,6-ДИМЕТОКСИП ИРИМИДИНА45%-ного метагидроокиси наг Известен способ получения 4-сульфанплахтидо,6-диметоксигирихтидпна, заключающийся в обработке 4-амино,6-дпхлорпиримидипа метилатом натрия с последующей конденсацией 4-амино,6-диметоксипиримидинз с и-ацетиламинобензолсульфохлоридоз в среде пиридииа, После удаления пиридина продукт гидролизуют щелочными гидроокисями и 4-сульфаниламидо - 2,6 - диметоксипиримидин выделяют путем превращения щелочного раствора в кислый, очищают последний с применением активированного угля и нейтрализуют аммиаком.С целью упрощения технологического процесса и повышения качества продукта, предложен способ получения 4-сульфаниламидо,б-диметоксипиримидина, заключающийся в обработке 4-амино,6-дихлорпиримидипа гпдроокисью щелочного металла при молярном соотношении коатпоиеитов 2,5 - 3,5 в воднометанольном растворе при температуре кипения раствора. Г 1 олу еииый 4-ампно-,2,6-димепоксипиримидин конденсируют с и-ацетилахинобензолсульфохлоридом в среде у- и р-пико- лина, разбавленного толуолом или хлорбензолом с последующим выделением 4-сульфаниламидо,6-диметоксипиримидина через его натриевую соль.П р и м е р 1. К 34,8 вес. ч.дола добавляют 2,7 вес. ч. сия и 5 вес. ч. 90%-fого 4-амино,6-дихлоркиримидина, Реакционную массу нагревают в че ение 3 час, непрерывно перемешивая. После охлаждения до 20 С отфильтровывают вы павший 4-амино,6-дпвтетоксипирихтидин ипромывают водой. После охлаждения филь- трата получают другуо фракцию 4-ампно,6- диметоксппиримидна, которую изолируют аналогично первой. Получают 3,4 вес. ч.10 4-амтшо,6-диметокспиримидина с чпстотои96% и т. пл, 148 - 150 С, Выход 78,5% от теоретического.К 12 вес, ч. 4-ампно,6-диметоксипиримидипа, растворенным в 56 вес. ч. безводного пири дша, добавляют в течение 2 час, сильно перемешивая прп температуре ниже 25 С, 20 вес. ч, свежеперекристаллпзованного сухого и-ацетилахигтобензилсульфохлорида. Температуру конденсации, которая, продолжается 20 12 час, поддерживают в пределах 20 - 25 С,затем отгоняют пирид;н при пошикенном давлении, не допуская повышения температуры вы ш е 60 С.Остаток раствориот в 150,вес. ч. 8%-ного 2; раствора гидроокиси патрия и нагревают при70 - 80"С в течение 3 ас с одновременной отгонкой остатка пиридина при ,пониженном давлении. После отгоfки 50 вес. ч. азеотроппой смеси вода - пиридин раствор охлаждают зо до 50 - 60 С и обесцвечивают активированнымуглем. После отфильтроания угля фильтрат охлаждают до -5 С и размешивают. Выпадает натриевая соль 1-сульфанцламцдо,6- диметокаипиримидина, зятем постепенно добавляют 35 вес. ч. хлористого натрия. Реакционную массу охлажда от до 2 С, отфильтровывают натриевую соль, промывают насыщенным раствором хлор: стого натрия, температура которого ниже 0"С.Выделеннуо соль растворяют в 400 вес. ч. воды, обесцвечивают активированным углем и осаждают чистый, белый 4-сульфаниламидо - 2,6 - диметокс 1 ипирпяидин подкислением 10%-ной соляной кисл той до рН 6,2 - 6,5, осадок промыва:от водой и сушат. Получают 20 вес. ч. чистого, белого 4-сульфанцлямидо,6-диметоксипиридина, т. пл. 202 - 204 С. Выход 83,4% от теоретичесг.яго, считая на исходный 4-ампно,6-,днметок. ппцрцмидин.Пример 2. Я 34,8 гес. ч. 80 - 900/0-ного метанола растворяют 2,7 вес. ч. 4-амино,6- дихлорпирцмцдина (90%-ного), Смесь нагревают в автоклаве при 100 - 120"С в течение 1 час. Затем охлаждают и отфпльгровывягот выпавший хлоргистый натрий, который промывают метанолом на фил.тре под давлением, Фильтраты объединяют н отгоняют метанол, добавляют 15 вес. ч. воды, охлаждают до 20 С и отфильтровываюг выпавший 4-амцно,6-диметоксипиримидин, которыи промывают водой, фильтруют и суш:;т, Выход составляет 3,85 вес. ч. 4-амино,6-днметоксипирцмидцця с чистотой 990/0, т, пл. 150 - 151 С, 910/0 от теоретического выхода.12 вес. ч. 4-амино,6-дпметоксппцрцмпдцня ,конденсируют с 20 вес. и, гг-ацетцлампнобензолсульфохлорида,и обряатывают кяк в примере 1.Остаток после отгонкн пиридина растворяют .в 150 ветс. ч. 8%-ндго водного раствора гидроокиси натрцч и нагревают прц 70 - 80 С в теченьице 3 час с одновременной отгонкой под уменьшенным давлением остатков пцридцна. После отгонки 50 вес. ч. азеотропа вода в пиридин раствор охлаждают до 50 - 60 С и обесцвечивают активированным углем. Фильтрат охлаждают до 5 С и прп этой температуре выпадает осадок натриевой соли 4-сульфанцламидо,6-диметоксипиридцна. Остаток высаливают после охлаждения при 0 С и добавляют 10 - 15 вес. ч, 40%-ной ХаОН. Отфильтрованную натриевую соль 4-сульфанцламцдо,6-диметоксипиримиднна промывают насыщенным раствором хлористого натрия прц 0 С и затем поступают кяк в примере 1.Получают 19,6 вес. ч. белого чистого 4-сульфаниламидо,6 - дзметоксипиримидина, т, пл, 202 в 2 С. Выход 81,3% от теоретического, считая на исходный 4-амино,6-диметоксипиримидин,,П р,и мер 3, Смесь 10,4 вес, ч. 4-амцно,6- днхлорпиримидина (90), 16,1 вес. ч.400/0-ного водного раствора гидроокиси натрия и 71 вес. ч. метанола нагревают при температуре кипенгия в течение 2 час. После 5 10 15 Ло 25 30 35 40 45 50 55 60 65 охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают выпавший хлористый натрий, который промыают на фильтре мстанолом, От объединенных фильтратов отгоняют меапол, К остатку добавляют 300 вес. ч. воды и ,после охлаждения фильтруют выпавший 4-амппо -2,6- дпмстоксипцрцдин. Промывают одой и сушат, получают 8,1 вес. ч. продукта, т. нл. 149 - 150"С с чистотой 98%, Выход 90% от теоретического.К приготовленной смеси 12 вес. ч. Д- и у-николина, 40 вес, ч. хлорбензола и 12 вес. и, 4-ямино,6-дцметоксипиримидина добавляют постепенно 20 вес.ч. и-ацетиламинобензолсульфохлорида, поддержцвяя во время добавленя температуру не выше 25 С, затем перемешивают смесь в течение 12 час прц 25 С. Хлорбензол и небольшой избыток р- и у-николина отгоняют в вакууме прц температуре не выше 60 С. Остаток после отгонки растворяют в 150 вес, ч. 8%-ного водного раствора гидроокнсн натрия, нагревают в течение 3 час прп 70 С ц одновременно под уменьшенным давлением отгоняют азеотроп вода в пцкол.Охлаждают раствор до - 50 С и обесцвечцвают его актцвировапным углем. Уголь отфильтровывают. Фильтрат охлаждают до - 5 С и, размешивая, позволяют выпасть цатрцсгой соли 4-сульфяниламцдо,6-диметоксцпцрцмцдиня, а затем добавляют постепенно 35 вес. ч. хлористого натрия. После охлажденпя до - 5 С полученную натриевую соль фильтруют и промывают насыщенным раствором хлористого натрия при температуре ниже 0 С.Выделенную соль растворяют в 400 вес. ч. воды, обесцвечивают активированным углем и осаждают чистый 4-сульфаниламидо,6-диметоксцгпиримидин окислением 10%-ной соляной кислотой до рН в пределах 6,2 - 6,5. Промывают водой и получают 18,8 вес.ч. чистого белого 4-сульфаниламидо,6-диметоксипирцмидина, т, пл. 200 - 202 С. Выход 78,3 /0 от теоретического, считая на исходный 4-амино,б-диметоксипиримидин.П р и м ер 4. В 34,8 вес. ч, 99/,-ного метанола растворяют 6,01 вес. ч, гидроокцсц калия и добавляют 5 вес. ч. 4-амино,6-дихлорпирпмпдина (90%) Смесь нагревают в авто- клаве при 100 - 102 С в течение 1 час. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают хлорцстый калий, который промывают метанолом, К остатку после отгонки метанола добавляют 30 вес. ч, воды и при температуре -20 С отделяют выпавший 4-амцно,б-дцметоксиппримидин. Промывают водой, сушат и получают 3,77 вес. ч. 4-амино,6-дпметокснпирцмидина с чистотой 98/0, что составляст 88% от теоретического выхода; т. пл. 150 - 152 С.К прцготовле;шой смеси 12 вес, ч. р- и у-николина, 30 вес. ч. толуола и 12 вес. ч. 4-амино,6-дцмстоксцпцрцмцдцна добавляют постецепо 20 вес. ч. гг-ацетцламцнобензилсульфохлорцда, поддерживая температуру около287022 Составитель Л, МалышеваРедактор Л. Герасимова Техред А. А. Камышникова Корректор Т. А. Уманец Заказ 3934/5 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 25 С в течение 12 час, непрерывно перемешивая,Толуол и небольшой избыток р-,и у-николи,на отгоняют в вакууме при температуре не выше 60 С. Затем поступают согласно примеру 1.Получают 19,6 вес, ч. 4-сульфаниламидо,6- дпметоксипиримидина, т, пл. 200 - 202 С,81,6% от теоретического выхода, считая на исходный 4-а мино,6-ди м етокои пир и мидани. Предмет изобретенияСпособ получения 4-сульфанила:мида,6-диметоксипиримидина путем обработки 4-амино 2,6-дихлорпиримидсина гидроокисью щелочного металла с последующей конденсацией 4-амино,6-дпметоксипиримидина с гг-ацетиламинобензолсульфохлоридом э присутствии 5 органического растворителя из ряда аминов,например пиридина, и,выделением полученного 4-сульфанила мидо,6-диметоксипиримидина через его натриевую соль, отлггчагогггийся тем, что, с целью упрощенчгя технологического 10 процесса и,повышения качества продукта, обработку 4-а мино,6-дгихлорпирим иди на проводят в водно-,метанольном растворе при кипячении и молярном соотношении компонентов 2,5 - 3,5.