Способ получения эфиров n-ацил-а-аминокислот

Союз Советских Социалистических Республикот авт, свидетельства М 7.711.1967 ( 1172651/23 ависи Кл, 12 т 1, 6 О Заявле присоединением за киКомитет по делам изобретений н открыти при Совете Министров СССРМПК С 07 Приоритет ДК 547.964.4.07(О 969. Бюллетень22 публиковано 04,71 бликования описания 11.Х 11.1969 Авторыизобретения С. В. Рогожин, Ю. А. Давидович и В. В. Коршак иститут элементоорганических соединений АН СС Заявитель ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ М-АЦИЛ-а-АМИНОКИСЛО Конденсация Э, 1.-алании аи в 1 ч,И-диметилацетамиде,1Известен способ получения эфиров М-ацилированных аминокислот путем обработки аминокислот хлорангидридом кислоты с последующей этерификацией полученной ациламинокислоты в среде растворителя.Предложен способ получения эфиров К- ацил-,а-аминокислот взаимодействием аминокислоты с ортоэфиром карбоновой кислоты в среде растворителя при температуре 90 - 120 С. Продолжительность (а также температура реакции) определяется природой аминокислоты и используемого растворителя и изменяется от нескольких минут до часа. В качестве среды были испытаны диметилацетамид, диметилформамид, диэтиламид трифторуксусной кислоты, диметилтрифторацетамид, этоксиэтилтрифторацетат, пиридин и др. Следует отметить, что в отсутствии растворителей реакция практически не идет даже при кипячении аминокислоты в течение длительного времени в избытке ортоэфира.Реакция одинаково хорошо протекает при использовании разных ортоэфиров, таких как метилэтилортоацетат, этилортоформиат и этилортокарбонат с различными аминокислотами (глицин, алании, валин, лейцин, 1.-пролин и др.).Таким образом, реакция имеет общий характер, что открывает широкие возможности практического использования ее для синтеза разнообразных исходных соединений при получении полипептидов известного строения н для анализа смесей аминокислот.Так,осуществленная реакция этилортокар боната с аланином и валином позволяет приизменении радикалов в ортоэфире угольной кислоты получать разнообразные алкоксикарбонил- и аралкоксикарбонил-замещенные эфиры а-аминокислот.10 Распространение этой реакции на ортоэфиры К-замещенных а-аминокислот дает возможность получить в одну стадию активные эфиры - замещенные дипептиды, которые без выделения из раствора могут быть использо ваны для дальнейшего синтеза пептидов. Применение ортоэфиров аминокислот позволяет получать эфир дипептида в одну стадию.По предложенному способу можно получитьгалогенацилированные эфиры аминокислот.20 В связи с быстрым развитием газо-хроматографических методов анализа аминокислот особенно важным становится быстрое превращение аминокислот или их смеси в смесь летучих производных с количественным выхо дом, По предложенному способу можно быстро получить эфиры ациламинокислот, в том числе легколетучие эфиры - трифторацетиламинокислоты.Пример 1, с З 0 этилортоацетатоВ четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, барботером для ввода инертного газа (аргона) и дефлегматором с головкой для регулирования отбора флегмы, помещают 8,9 г (0,1 моль) Р, 1.-аланина, 24,3 г (0,15 моль) этилортоацетата и 15 м:7 диметилацетамида. Суспензию нагревают при перемешивании в токе инертного газа. При температуре около 120 С жидкость в колбе закипает и начинает отгоняться этиловый спирт (т. кип. 78 С, по 1,3620). При этом наблюдается быстрое растворение аминокислоты, заканчивающееся через 15 - 20 мин. Нагревание и перемешивание продолжают до прекращения выделения спирта, Всего отгоняется 8,9 г (97% от теоретического) этилового спирта. Оставшийся в колбе прозрачный практически бесцветный раствор подвергают фракционной перегонке в вакууме. После удаления растворителя собирают фракцию этилового эфира Х-ацетил-Р, 1.-аланина, т. кип.101 - 102 С (1 лм рт, ст.),Вычислено, %. С 52,79; Н 8,23; И 8,80.Найдено, %: С 52,52, 52,74; Н 8,78, 7,99; Ы 8,81.В ИК-спектре полученного соединения присутствуют две полосы поглощения 1660 и 1545 сл 7, харктерные для амидной группы, и полоса поглощения в области 1740 см - 1, отвечающая валентным колебаниям сложноэфирного карбонила.П р и м е р 2. Конденсация Р, 1.-валина с этилортоацетатом в И,К-диэтилтрифторацетамиде.В четырехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром, барботером для ввода инертного газа и обратным холодильником, смешивают 3,13 г (0,267 моль) Р, Ь-валина, 7,6 г (0,040 моль) этилорторацетата и 10 мл диэтилтрифторацетамида, и полученную суспензию нагревают при перемешивании в токе аргона. При достижении в колбе температуры порядка 106 С начинается заметное растворение аминокислоты, которое завершается через 30 мин. Раствор перемешивают при нагревании еще полчаса, а затем подвергают фракционной перегонке в вакууме, После удаления всех легколетучих веществ (этанола, растворителя) собирают фракцию с т. кип. 105 - 106 С (1 мм рт, ст.), которую анализируют. По литературным данным температура кипения этилового эфира ацетилвалина 114 С при 2 лм рт. ст.Вычислено, %. С 57,77; Н 9,08; И 7,48, С 9 Н 17 КОЗ.Найдено, %: С 52,72, 57,70; Н 9,27, 9,25; И 7,85.В ИК-спектре имеются полосы поглощения 1665 сл 1 (амид 1); 1550 см -(амид 11);1740 сл - 1 (валентные колебания сложноэфир. ного карбонила); 3300 см(валентные колебания ИН); 1170 и 1200 см 1 (валентные колебания, С - О), Кроме того, в спектре имеется 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ряд полос, характерных для валентных и реформационных колебаний С - Н и углеводородного скелета.П р и м е р 3. Конденсация Р, 1.-лейцина сэтилортоацетатом в К,Х-диметилацетамиде.Аналогично вышеописанному нагревают3,22 г (0,0246 моль) Р, 1.-лейцина, 8,10 г(0,05 люль) этилорторацетата и 15 мл диметилацетамида. При достижении в колбе температуры порядка 110 С вся аминокислота полностью растворяется в течение 20 мин. Прозрачный бесцветный раствор перемешивают принагревании еще 15 мин, а затем перегоняют ввакууме. После удаления низкокипящих веществ (спирта, избытка этилортоацетата, растворителя) отгоняют фракцию с т. кип. 120 Спри 2 мм рт, ст. По литературным даннымтемпература кипения этилового эфира ацетилР,1.-лейцина равна 118 С (2 мм рт. ст.).Вычислено, /9. С 59,85; Н 9,45.С 19 НвИОзНайдено,: С 60,19, 60,21; Н 9,02, 9,11.П р и м е р 4. Конденсация Р, Ь-валина сэтилортокарбонатом в 1 ч,К-диэтилтрифторацетам иде.В четырехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром, барботером для вводаинертного газа и обратным холодильником,нагревают 3,13 г (0,0267 моль) Р, 1.-валина,10,27 г (0,0534 моль) этилортокарбоната и12,5 лл диэтилтрифторацетамида. Для инициирования реакции смесь нагревают до 117 С,после чего начинается быстрое растворениеаминокислоты, которое. длится примерно полчаса. Раствор перемешивают при нагреванииеще 20 мин, а затем перегоняют в вакууме,После удаления низкокипящих веществ (этилового спирта, растворителя) собирают фракцию с т, кип, 97 - 98 С при 1 мм рт. ст,Вычислено, ,. С 55,30; Н 8,75; К 6,44.С 9 НиКОз.Найдено, %. С 55,34; Н 8,81; И 6,04.П р и м е р 5, Конденсация Р, 1.-аланина сэтилортокарбонатом в пиридине.Аналогично вышеописанному нагревают2,2 г (0,0247 моль) Р, 1.-аланина, 9,47 г(0,0494 моль) этилортокарбоната и 10 мл пиридина, Температура смеси в процессе реакции не поднимается выше 110 С. По мере нагревания происходит медленое растворениеаминокислоты, которое полностью заканчивается через 4 час. Полученный прозрачныйраствор окрашен в оранжевый цвет. Послефракционной перегонки в вакууме получаютпрозрачное бесцветное вещество с т. кип. 110 -111 С при 2 мм рт. ст,Вычислено, %. С 50,78; Н 7,92; И 7,41.Найдено, %: С 50,68, 50,55; Н 7,71, 7,90К 7,41.П р им е р 6. Конденсация 1.-пролина сэтилортоацетатом в присутствии И,Х-диметилацетамида.В четырехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром, барботером для ввода55 60 инертного газа и обратным холодильником, смешивают 5,04 г (0,0435 моль) 1.-пролина, 10,6 г (0,066 моль) этилового эфира ортоуксусной кислоты и 25 мл свежеперегнанного М,М- диметилацетамида, Полученную суспензию нагревают при перемешивании в токе сухого аргона, При достижении в реакционной колбе температуры порядка 115 С происходит мгновенное растворение аминокислоты. Раствор перемешивают при нагревании до 110 С еще 5 мин, а затем охлаждают в токе аргона, Вся реакция с начала нагревания и до завершения длится 30 мин. Прозрачный слегка окрашенный в оранжевый цвет раствор подвергают фракционной перегонке в вакууме, но предварительно определяют его оптическую активность, Реакционная смесь вращает плоскость поляризации (при длине волны 589 ммк) на угол, равный минус 516.После удаления всех низкокипящих веществ (этанола, растворителя) взвешивают остаток, который представляет собой неочищенный продукт реакции. Выход К-ацетилпролина в расчете на этиловый эфир) 7,95 г (97% от теоретического), Для очистки продукт подвергают фракционной перегонке в вакууме при остаточном давлении 1 мм рт. ст, При этом собирают фракцию с т. кип, 101 - 102 С (1 мм рт. ст.), которую взвешивают и анализируют, По литературным данным температура кипения этилового эфира Х-ацетилпролина 155 С при 13 мм рт, ст.Вычислено, %: С 58,36; Н 8,15; М 7,56.С,НыМОз.Найдено, /о. С 58,30; Н 8,26; И 7,80.Выход 5,68 г (71,5/о от теоретического).В ИК-спектре полученного продукта имеются полосы поглощения, характерные для амидной группы (1660 см 1) и для валентных колебаний сложноэфирной карбонильной группы (1740 см 1), Практически отсутствует полоса поглощения в области валентных колебаний И - Н. Удельный угол вращения плоскости поляризации для полученного продукта при длине волны 589 ммк равен минус 90 (1 О/о-ный раствор в этаноле),П р и м е р 7, Конденсацию Р, 1.-аланпна с этилортоацетатом.В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, барботером для ввода инертного газа и насадкой с нисходящим холодильником, загружают 2,20 г (0,0247 моль) Р, 1.-аланина и 20,0 г (0,123 моль) этилортоацетата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании в токе инертного газа. Температуру реакционной смеси подедрживают в течение 1 час на уровне 125 в 1 С. Однако никаких признаков реакции не наблюдается. Аминокислота не растворяется и не происходит отгонки спирта. Поэтому, не прекращая нагревания и перемешивания, к реакционной смеси в течение 90 мин добавляют не 5 и 15 20 25 Зо 35 40 45 50 6сколькими порциями 10,0 мл И,К-диметиЛ- ацетамида. По мере прибавления растворителя происходит постепенное растворение аланина и отгоняется этиловый спирт. Через 2 час :после начала внесения растворителя вся аминокислота растворяется, Всего отгоняется 10,2 г (950/, от теоретического) этанола. Полученный в результате реакции прозрачный бесцветный раствор, подвергают фракционной перегонке в вакууме аналогично тому, как это описано в примере 1.П р и м е р 8. Конденсация Р, 1.-триптофана с этилортокарбонатом в К,Ы-диметилацетамиде.В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, барботером для ввода инертного газа и обратным холодильником, помещают 3,20 г (0,0157 моль) Р, 1.-триптофана, 6,32 г (0,033 моль) этилортокарбоната и 12 мл К,Х-диметилацетамида, Полученную суспензию нагревают при перемешивании в токе инертного газа. При достижени 115 С весь триптофан в течение 5 мин растворяется, Ра. створ нагревают при перемешивании еще 10 мин и затем охлаждают в токе сухого аргона. Раствор прозрачный светло-оранжевого цвета. Для удаления нпзкокипящих веществ (этилового спирта, избытка этилортоацетата и диметилацетамида) реакционную смесь перегоняют в вакууме при остаточном давлении 7 мм рт. ст. и температуре в бане 100 - 120 С. Б кубовой колбочке остается 4,0 г прозрачного очень вязкого вещества, окрашенного в оранжевый цвет. Это вещество подвергают фракционной перегонке в высоком вакууме при остаточном давлении 10мм рт. ст. на пламени горелки. Собирают фракцию с т, кип.250 - 260 С (10 5 мм рт. ст,).Вычислено, о/о, С 63,16; Н 6,58; Х 9,21.1-1 айдено, о/о: С 63,16; Н 6,64; М 9,82.Выход продукта 2,0 г (42 О/о от теоретического) в расчете на Х-этоксикарбонилэтиловый эфир триптофана, Сравнительно низкий выход упомянутого производного обусловливается его исключительно высокой температурой кипения и вязкостью, в результате чего трудно избежать больших потерь при перегонке.ИК-спектр полученного продукта соответствует предполагаемому строению вещества. Предмет изобретения 1. Способ получения эфиров Х-ацил-а-аминокислот на основе аминокислот в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, аминокислоту обрабатывают ортоэфиром карбоновой кислоты при тем:пературе 90 в 1 С.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве среды применяют полярный растворитель.