Способ получения моногидрата 1-гидроксигерматрана

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКРЕСПУБЛИК О А 19) (11) 1)5 С 07 Р 7/3 О Е ТЕ Я е 29,1 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТСССР АНИ ИЗОБ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Рижский медицинский институт и Институт органического синтеза АН ЛатвССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРАТА1-ГИДРО КСИ ГЕ РМАТРАНА(57) Сущность изобретения: продукт-моногидрат 1-гидроксигерматрана БФ СН 1 БбейОБт.пл, 154 - 156 С; реагент 1; двуокись германия; реагент 11; триэтаноламин, Условия ре Изобретение относится к улучшенному способу получения моногидрата 1-гидроксигерматрана, который может быть применен как иммуномодулятор,Известен способ получения моно идрата 1-гидроксигерматрана, который заключается во взаимодействии двуокиси германия с триэтаноламином в воде,Известный способ-прототип включает следующие стадии: смешивание реагентов, молярные соотношения двуокиси германия - триэтаноламин 1;1,2; температура самопроизвольно повышается от 22 до 45 С; нагревание смеси при 75 с в течение 2 ч, выдержка при 20 С в течение 18 ч; фильтрование целевого продукта - моногидрата 1- гидроксигерматрана; промывка ацетоном; высушивание на воздухе, Выход 35,4%. т.пл, 154 - 156 С. акции: смешивание реагентов и 1 при молярном соотношении 1:(1,1 - 1,2). Повышение температуры до 35 - 45 С с последующей выдержкой в течение 10 - 15 мин при самопроизвольном снижении температуры до комнатной, с последующим последовательным добавлением в реакционную массу осветляющего угля при массовом соотношении угля и целового продукта от 1; 10 до 1:20, нагреванием реакционной массы до 70 - 75 С в течение 5-10 мин, фильтрованием, упариванием при 50 - 60 С и пониженном давлении, после осаждения целевого продукта и отфильтровывании последней промывают ацетоном и сушку ведут при комнатной температуре. Найдено, %: С 28,90; Н 5,38: б 2;ОН 13,8.СбН 15 бей 05.Вычислено, %: С 28,39; Н 5,96: бе 28,60; 4ОН 13,4. ФУпаривание фильтрата при 70 С; давле- С)ние 10 - 20 мм рт.ст,; высаждение продукта (ь)ацетоном; фильтрование; высушивание при40 - 60 С; давление 20 мм рт,ст, .(Выход 1-гидроксигерматрана (т,пл.220-263 С) 61,6%; общий выход целевогопродукта 97,0%, время синтеза 25 - 27 ч,Недостатками известного способа является продолжительность процесса; двукратное выделение целевого продукта (бездополнительного выделения выход целевого продукта 35,4% от теоретического); неидентичность полученных продуктов(т,пл,154-156 и 220-263"С).Таким образом, полученный продукт является смесью моногидрата (т.пл, 154 -156 С) и безводного 1-гидроксигерматрана(подтверждается элементным анализом,П М Р-спектрами). 5Цель изобретения - интенсификацияпроцесса,Предлагаемый способ получения моногидрата 1-гидроксигерматрана включаетследующие стадии: смешивание реагентов; 10молярное соотношение двуокиси германияи триэтаноламина 1:1,1 - 1,2; температурасамолроизвольно повышается от комнатной до 35 - 45 С; выдержка при самопроизвольном понижении температуры до 15комнатной в течение 10-15 мин; добавление осветляющего угля в соотношенииуголь:целевой продукт от 1;10 до 1;20; нагревание в течение 5 - 10 мин до 70 - 75 С;фильтрование; упаривание; температура 20баны 50 - 60 С, давление 15 - 20 мм рт.ст.;высаждение ацетоном целевого продукта;фильтрование; промывка ацетоном; высушивание при комнатной температуре (20 -25 С) в течение 100 - 120 мин. 25Выход моногидрата 1-гидроксигерматрана 95 - 100 Я, т.пл. 154 - 156 С.Найдено,; С 28,80; Н 5,91; Ое 29,09; И5,36; ОН 13,2.СвН 1 ьбе К Ои, 30Вычислено,: С 28,74; Н 6,03: Ое 28,56;И 5,59; ОН 13,4.Время синтеза 4 - 6 ч.Предлагаемый способ отличается от известного тем, что выдержку ведут в течение 3510 - 15 мин при самопроизвольном снижении температуры до комнатной с последующим последовательным добавлением вреакционную смесь осветляющего угля примассовом соотношении уголь:целевой продукт 1:10 до 1;20, нагреванием реакционноймассы до 70-75 С в течение 10-15 мин,фильтрованием, упариванием при 50 - 60 Си пониженном давлении, после осажденияцелевого продукта и отфильтровывания последний промывают ацетоном и сушку ведут при комнатной температуре.Таким образом, процесс ведут без нагревания при 75 С в течение 2 ч и выдержкиреакционной массы при 20 С в течение 18 50ч, Кроме того, выделение целевого продуктапроводится только после высаждения ацетоном из упаренной реакционной массы,Высушивание проводится при комнатанойтемпературе, В случае необходимости (если 55технический триэтаноламин темноокрашенный) реакционную массу обрабатываютосветляющим углем. Общее время синтезапредлагаемым способом 4 - 6 ч, т,е, сокращение времени процесса составляет 21 ч,Указанные признаки позволяют получить моногидрат 1-гидроксигерматрана с т.пл, 154 - 156"С и выходом 95 - 100 от теоретического.П р и м е р 1. В трехгорлую колбу емкостью 500,0 мл, снабженную механической мешалкой и термометром, помещают 65,6 г (0,435 моль) триэтаноламина и 41,8 г (0,40 моль) двуокиси германия. Молярные соотношения двуокись германия:триэтаноламин 1;1,1, Добавляют 180 мл воды и перемешивают. Температура реакционной смеси повышается от 15 до 35 С и образуется прозрачная коричневая жидкость, Выдерживают 10 мин при самопроизвольном снижении температуры до комнатной. Добавляют 5 г(соотношение 1:20) осветляющего угля, содержимые колбы при перемешивании в течение 5 мин нагревают до 70 С и фильтруют, Отгоняют воду 50 С/15 мм рт.ст, 160 мм), К остатку добавляют 200 мл ацетона, После перемешивания при 15 С в течение 1 ч осадок отфильтровывают и промывают 25 мл ацетона, Полученный продукт сушат при комнатной температуре в течение 100 мин. Получают 101,1 г моногидрата 1-гидроксигерматрана с т.пл. 154 - 156 С (99,6 от теоретического),Найдено,: С 28,80; Н 5,91; бе 29,09; М 536; ОН 132.СоН 1 ьбеКОзВычислено, /: С 28,74; Н 6,03; Ое 28,56; й 5,59; ОН 13,4,П р и м, е р 2, В трехгорлую колбу емкостью 500,0 мл помещают 65,6 г (0,435 моль) триэтаноламина и 41,8 (0,40 моль) двуокиси геомания, Молярные соотношения двуокись германия;триэтаноламин 1; 1,2. Добавляют 180 мл воды и перемешивают. Температура реакционной смеси повышается от 20 до 45 С и образуется прозрачная коричневая жидкость. Выдерживают 15 мин при самопроизвольном снижении температуры до комнатной. Добавляют 10 г (соотношение 1:10) осветляющего угля, содержание колбы при перемешивании втечение 10 мин нагревают до 75 С и фильтруют. Отгоняют воду (60 С/20 мм рт.ст. -1 60 мм). К остатку добавляют 200 мл ацетона. После перемешивания при 20 С в течение 1 ч осадок отфильтровывают и промывают 25 мл ацетона, Полученный продукт сушат при комнатной температуре в течение 120 мин, Получают 96,3 г моногидрата 1-гидроксигерматрана с т.пл, 154 - 156 С (95 от теоретического),Найдено, : С 28,80, Н 5,91; Ое 29,09; й 5,36: ОН 13 г 2.СвН 1 ьбейОзВычислено,: С 28,74 Н 6,03 Ое 28,56; К 5,59; ОН 13,4,1740376 20 25 30 35 40 45 50 Составитель О.СмирноваРедактор Н.Киштулинец Техред М,Моргентал Корректор М,Максимишинец Заказ 2049 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж. Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 При исследовании иммунологических свойств 1-гидроксигерматрана найдено, что указанное соединение может быть использовано в качестве иммуномодулятора с целью увеличения числа антителообразующих клеток в селезенке, титра гемагглютининов в сыворотке крови, пролиферативной активности спленоцитов мышей и подавления регионарной РТПХ,Формула изобретения Способ получения моногидрата 1-гидроксигерматрана взаимодействием двуокиси германия с триэтаноламином при молярном соотношении 1:(1,1 - 1,2), с повышением температуры от комнатной до 35 - 45 С, с последующей выдержкой реакционной массы и выделением целевого продукта с использованием промывки ацетоном, упаривания при повышенной температуре и пониженном давлении, с последующим высаживанием ацетоном, фильтрованием и высушиванием, о т л и ч а ю щ и й с я тем, 5 что, с целью интенсификации процесса, выдержку ведут в течение 10 - 15 мин при самопроизвольном снижении температуры до комнатной, с последующим последовательным добавлением в реакционную массу ос ветляющего угля при массовом соотношении уголь:целевой продукт от 1:10 до 1:20, нагреванием реакционной массы от 70 - 75 С в течение 5 - 10 мин, фильтрованием, упариванием при 50 - 60 С и пониженном 15 давлении, после осаждения целевого продукта и отфильтровывания последний промывают ацетоном и сушку ведут при комнатной температуре,