404225

и 11 В 4225 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистицеских Республик(61) Зависимый от патента Кл. С 07 с 61/00 22) Заявлено 09.06.71 (21) 1668708/23-4(33) ЯпонияОпубликовано 26.10.73. Бюллет ааударатеенный камитеСавета Миниатрае СССРпа делам изааретенийи аткрытийата опубликования описания 20,1.75(72) Авторы изобретения Иностранцы Масаки Хаяси и Ацунобу Исихара(71) Заявитель Иностранная фирмаО Фармасьютикал Ко, Лтд, (Япошя)) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ПРОСТАГЛАНДИН ИЛИ ИХ АНАЛОГОВ С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ2 11 звестпы способы полнов или их аналогов, О динения нестабильны, чт менение в фармакологии, 5 учения простагландднако указанные со о затрудняет их пр бам получе- простагландекстрином, в фармацевИзобретение относится к спосо ния новых устойчивых соединений динов или их аналогов с цикло которые могут найти применение тической промышленности. Для получения новых устоичивых соединений простагландинов или их аналогов предлагается способ получения, заключающийся в том, что раствор циклодекстрина в воде или в водосмешивающемся растворителе подверг ают взаимодействию с раствором простагландина или его аналога в водосмешивающемся растворителе. Целевой продукт выделяют известными приемами. Простагландин - общее названиесоединений, которые содержат скелетновой кислоты общей формулы В качестве проскак замещенные, тстагландины РЙЕь РР(.1 Р 2 к, и аналоги0 качестве циклодексаи у цикчодекстриПроцесс вед т снвыше 70 С, а затем стаяазыве. п формулециклоп конфигу ентановсвязи ают запплоско ца, пен опен Полученные соединения имеют вид белог порошка и более высокую стабильность, че исходные простаглапдины, которая привед на в таблице. Химическое название простановой кислоты 7-(2 - октил) циклопент- илгептановая кислота,В указаннои вязи с кольцо естителей в якостью циклоп плошные линии ольцом указыв ураци, т. е. над о кольца. прерыви ентана ук рации, т,ого коль 1 естителей стью цикллинияает заод плоТолстые ановым конфи- тановотагландинов используюак и незамещенные пройЕ., РОА 1, РЙАе, РОГ- сложные эфиры, - атринов индивидуальныны или смесь их.ачала при нагревании нпри охлаждении до 0 С.404225 3 4 Стабильность при нагревании клатратных соединений простагландинов или их аналогов с циклодекстриномПростагландиновое соединение или его аналог 30 РОЕг Дециловый эфир РОЕ,СОО(СНг )9 СИэ РО - СЭ9,4 96,8 89,1 ОН ОН ОН РОАг Г Г евон РО - СО8,0 11"1 Н Дециловый эфир РОА,РО - СО10,8 Р О 2 а ОВ1 РО - СР6,2 1ОН ОН Дециловый эфир РОЕ, 0щ")ьщ ан 0 н Спирт РОЕ,Содержание вес, О/ф-Метил-РС 6 6,8 5,4 Простагландиновое соединение или его аналогПростагландиновое соединение или его аналог 30 16-Метил-РСЕ-спирт С - СОРС 90, 66,9 987 84,4 ир 16-Метил-РСЕ,ециловый соо 1 сн,),3,0 ф Содержание простагландина или его аналога в клатратном соединении; фф Количество простагла аналога, оставшееся после температуры 1064 С; файф РС - СО - клатратное соединение циклостагландин или его аналог; фф РС - простагландин или его аналог. ина или стрин -рта Рб единение Пример 3. Пригото ванием и,растворением 52 на в 4,7 мл воды и приб ру 20,9 мг децилового э этанола. Смесь нагреваю ворения до 60 С, а затем ответствии с методикой чения сухого продукта. В жанне децплового эфир 9,4%. вляют раствор нагре мг р-циклодекстриавляют его к раствофира РОЕМ в 2,8 мл т для полноты растобрабатывают в сопримера 2 для полуыход 180 мг. Содера РОЕ. в продукте Пример 1. Со спи Е, сциклодекстрином.Раствор, полученный нагреванием и растворением 418 мг а-циклодекстрина в 2 мл воды, добавляют к 20,1 мг спирта, растворенного в 0,2 мл этанола. Смесь нагревают длярастворения при 60 С, а затем охлаждают постепенно до комнатной температуры, образуется осадок. После отстаивания в течениеночи при 0 С осадок удаляют фильтрованием, 10промывают 50%-ным водным этанолом и сушат при пониженном давлении, получают152 мг конечного продукта, Содержание спир.та Р 6 Е 4,1%,.Пример 2. 350 мг Р-циклодекстрина растворяют в 4,7 мл воды. К раствору добавляют 2,14 мг РОЕа, растворенного в 0,3 мл этанола. После нагревания смеси до 60 С дляполноты растворения ее медленно охлаждаютдо комнатной температуры для получения 20осадка. После отстаивания в течение ночи при0 С осадок отделяют фильтрованием, промывают 50%-ным водным этанолом и высушивают при пониженном давлении, получая приэтом 300 мг сухого продукта. Содержание 25РОЕ. .в продукте 4,7%,П р и м е р 4, Раствор, полученный растворением при нагревании 480 мг р-циклодекстрина в 4,7 мл воды, прибавляют к раствору 21,7 мг децилового эфира Р 6 Е, в 2,8 мл этанола. Смесь нагревают для полного растворения до 60 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 2, получают сухой продукт, Выход 210 мг. Содержание децилового эфира Р 6 Е, 7,9%.П р и м е р 5, Раствор, полученный нагреванием 358 мг р-циклодекстрина в 4 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 23,8 мг Р 6 А, в 1,0 мл этанола, Смесь нагревают для полноты растворения до 60 С и затем обрабатывают по методике примера 2, получая сухой продукт. Выход 230 мг. Содержание РЙА в продукте 8%.П р и м е р 6, Раствор, полученный при растворении 776 мг р-циклодекстрина в 6,6 мл воды, добавляют к раствору, полученному при растворении 28,8 мг децилового эфира Р 6 А, в 4,4 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения до 60 С и затем обрабатывают в соответствии с примером 2 для получения сухого продукта. Выход 260 мг. Содержание децилового эфира РЙА в продукте 10,8%.П р и м е р 7. Раствор, полученный при нагревании и растворении 340 мг Д-циклодекстрина в 4,7 мл воды, добавляют к раствору, полученному при растворении 27 мг РЙР, в 0,3 мл этанола. Для полного растворения смесь нагревают до 60 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 2, получают сухой продукт. Выход 280 мг, Со держание РОГг. в продукте составляет 2,6%.Корректор О. Тюрина Редактор О. Кузнецова Заказ 75/12 Изд.88 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Сапунова, 2 Типография, пр,П р и м е р 8. Раствор, полученный растворением при нагревании 526 мг р-циклодекстрина в 11,8 мл воды, прибавляют к раствору 30,73 мг спирта РЙЕ, в 0,3 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем постепенно охлажда 1 от до комнатной температуры для образования осадка, После стояния в течение ночи при 0 С осадок отделяют фильтрованием и промывают 50%-ным водным раствором этанола, а затем сушат при уменьшенном давлении. Получают 229 мг конечного продукта, Содержание спирта РОЕМ в продукте составляет 6,2%.П р и м е р 9. Раствор, полученный растворением при нагревании 257 мг 1 з-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 16,94 мг а-метилР 6 Е в 0,2 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения при 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получая 193 мг желаемого продукта. Содержание а-метил-РЙЕ, в продукте 10,3%.П р и и е р 10, Раствор, полученный растворением при нагревании 268 мг р-циклодекстрина в 6,1 мл воды, добавляют к раствору 25,40 мг 9-карбоэтоксинонилового эфира РЙЕв в 0,3 мл этанола, Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 154 мг желаемого продукта. Содержание 9-карбоэтоксинонилового эфира РОЕМ в продукте составляет 5,9%.П р и м е р 11. Раствор, полученный растворением при нагревании 251 мг Р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору 14,42 мг РСт 234 в 0,2 мл этанола, Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 154 мг конечного соединения, Содержание РСт 234 в продукте соста 1 вляет 5,5%.П р и и е р 12. Раствор, полученный растворением при нагревании 255 мг р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 17,37 мг а-метилРбЕ в 0,2 мл этанола, и смесь обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 154 мг желаемого продукта. Содержание а-метил-Р 6 Е, в продукте составляет 9,5%.П р и м е р 13. Раствор, полученный растворением при нагревании 165 мг Р-циклодекстрина, добавляют к раствору 10,44 мг 16-метил-РЯЕ, в 0,2 мл этанола, Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С и затем 5 10 15 20 25 30 35 40 обрабатывают в соответствии с методикой примера 8 получают 154 мг желаемого продукта. Содержание 16-метил-Р 6 Ев в продукте сос" авляет 12,1%.П р и м е р 14. Раствор, полученный растворением при нагревании 480 мг р-циклодекстрина в 11,0 мл воды добавляют к раствору 30,21 мг 17-метил-РОЕе в 0,3 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 164 мг желаемого продукта. Содержание 17-метил-РЙЕ, в продукте составляет 10,8%.П р и м е р 15, Раствор, полученный растворением при нагревании 490 мг р-циклодекстрина в 11,0 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 31,18 мл 15-метил- РОЕВ в 0,3 мл этанола, Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 285 мг желаемого продукта. Содержание 15-метил-РОЕМ в продукте 2,3%.П р и м е р 16. Раствор, полученный растворением при нагревании 254 мг р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, прибавляют к раствору, полученному растворением 6,84 мг спирта 16-метил-РЯЕе в 0,2 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8 с целью получения 224 мг желаемого продукта. Содержание спирта 16-метилРОЕе в продукте 3,0%.П р и м е р 17. Раствор, полученный растворением при нагревании 284 мг р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору 6,95 мг децилового эфира 16-метил-Р 6 Е, в 0,2 мл этанола, Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 198 мг желаемого продукта. Содержание децилового эфира 16-метил-РОЕ, в продукте 3,0%. Способ получения соединений простагландинов или их аналогов с циклодекстрипом, отличающийся тем, что раствор циклодекстрина в воде или в водосмешивающемся растворителе подвергают взаимодействию с раствором простагландина или его аналога в водосмешивающемся растворителе с выделением целевого продукта известными приемами.