Способ получения 9-(1, 3-диадамантилкарбокси-2-пропоксиметил) гуанина

БРЕТЕНИ ИЕ АТЕНТУ и) н ( 98 пол ксищихорыее леЦе ния н-про боле иост ижеследуинтез сое противовлучение 100 г гидридарсия в минералажды промываютющим высушиванЗатем добавл"ная дис,08 моль) с после- . ре азоого динатрия ( ном масл 1 л гекс ем,в атм ют 15 л насфесух ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТпо изоБРетекиям и откРытимПРИ ГКНТ СССР(72) Жюльен Пьер Енри Верхейи Джон Чарльз Мартин (ЦЯ)(56) Патент США Ь" 4199574,кп. С 07 0 473/18 опубликбретение относится к способу ния новых производных 9-(1,3 -пропоксиметил)гуанина, обла ротивовирусными свойствами и могут найти применение в кач арственных средств.ь изобретения " способ получ вых производных 9-(1,3-диокс ксиметил) уанина, обладающих высокой противовирусной акти ие примеры иллюстрируинений по изобретениюрусную активность.,3-ди-бензилглицери(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9- (113-ДИАДАМА ТИЛКАРЬОКСИ-ПРОПОКСИМЕТИЛ) ГУАНИНА (57) Изобретение относится к гетеро- циклическим соединениям, в частности к получению 9-(1,3-диадамантилкарбок си-пропоксиметил) гуанина ф-лы Я вС 11 Н -1 И-С(о)-,=ССИ ОСИ(СН ОК) -СН=И, которые обладают противовирус йыми свойствами и могут найти примен ние в качестве лекарственных средств Цель " выявление новых более активны соединений. Получение ведут реакцией Ь -ацетил-1,3-ди-(1-адамантилкарг бокси) -2-пропоксиметил 1 гуанина со спиртовым раствором основания. 1 Рр 4544 мг/кг. 2 табл. метилформамида (ДМФ) и в течение 2 ч добавляют 400 мл бензилового спирта с такой скоростью, чтобы поддерживаФлась температура ниже 50 С. Затем в течение получаса по каплям добавляют 92,5 г (1 моль) эпихлоргидрина при охлаждении льдом для поддержания темпе" ратуры ниже 40 С. Полученный раствор сначала перемешивают в течение 16 ч при 21 С, а затем в течение 2,5 ч при 50 С. 3 атем упариванием при понижен ном давлении удаляют ДМф. Полученный маслянистый остаток растворяют в 2,5 л диэтилового эфира, Органический раствор промывают 2 л воды, 2 л 2- ной соляной кислоты, 2 л 1 Ф-ного бикарбоната натрия и 1 л насыщенного хлорида натрия, высушивают сульфатом натрия и затем концентрируют; получают коричневое масло. В результате перегонки получают 147,8 г 1,3-ди1553013(3,3 г, 110 ммоль) в 175 мл 1,2-дихлорэтана при 0 С. Раствор затем вьюдерживают в закрытой пробкой колбе вотечение 21 ч при 4 С, Затем растворвысушивают сульфатом магния с на гревом до 21 С, после чего его отфильторовывают и концентрируют получают17,5 г 1,3-ди-О-бенэил-0-хлорметилгли цери на,Получение 2-0-ацетоксиметил3-ди-бенэилглицерина . 20К раствору 17,5 г (55 ммоль)1,3-ди-О-бензил-0-хлорметилглицерина в 400 мл ДМФ, защищенного от влаги, при 0 С добавляют 6 г ацетатанатрия. Раствор затем нагревают до 2521 С и с помощью магнитной мешалкиперемешивают в течение 15 ц, Растворитель упаривают при пониженном давлении, а маслянистый остаток растворяют в диэтиловом эфире (454 г). ЭФир ный раствор промывают один раэ 750 млводы, два раза 250 мл воды и один раз, 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и концентрируют; получают 19 г2-0-ацетоксиметил,3-ди-О-бензилглицерина в виде масла,,йПолучение И9-диацетилгуанина.20 г (0,132 моль) гуанина смешивают с 300 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь кипятят 16 ц с обратным хоФлодильником, а затем ее охлаждают, Избыток ангидрида удаляют упариваниемпри пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из диметилсульфокси да; получают 256 г Г 9-диацетилгуанина,ьПолучение М -ацетил-(1,3-дибенйэилокси-пропоксиметил) -гуани на .9-Диацетилгуанин (15,61 г,-бензилглицерин (19 г, 55 ммоль) ибис(р-нитрофенил)фосфат (0,5 г) перемешиваю в 150 мл диэтилового эфира, Затем растворитель удаляю упариванием и полученный остаток нагревают на масляной бане при 175 С в течение 1,5 ч в атмосфере азота, В результате колоноцной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси метанола и метиленхлорида (1:9) с последующей перекристаллизацией иэ этилацетата получают 4,76 г вышеназванного продукта с т.пл. 145- 146 С.гПолучение И -ацетил- (1, 3-диокси-пропоксиметил) гуанина.К раствору Х -ацетил-(1,3-дибензилокси-пропоксиметил)-гуанина (4,62 г, 9,67 ммоль) в 150 мл метанола и 40 мл воды добавляют 20-ную гидроокись паг 1 ладия на угле в виде взвеси в 10 мл воды. Затем полученную смесь гидрируют в гидрогенизаторепара при давлении водорода 4,2186 кг/смф в течение 38 ц, а затем Фильтруют церез броунмиллерит (А 1 СаРО) и концентрируют до получения белого твердого вещества, Перекристаллизацией изметанола и этилацетата получают 1,4 гвышеназванного продукта с т.пл.205-208 С,Маточный раствор подвергают дальнейшему восстановлению с помощью10".,-ного палладия на угле (1 г) в150 мл метанола и 50 мл воды при давлении 4,2186 кг/см в течение 47 ч.Общий выход вышеназванного продуктасоставляет 2,11 г.Получение 9-(1,3-диокси-пропоксиметил)гуанина.И -Ацетил-(1,3-диокси-пропоксиметил)гуа нин (721,9 мг, 2,4 ммоль)перемешивают с 50 мл метанольного раствора аммиака (метанол, насыщенныйаммиаком при 0 С) в течение 17 ч при2 С. Полученный раствор концентрируют до получения белого твердого вещества и остаток перекристаллиэовывают иэ воды или метанола; получают582,3 мг 9-(1,3-диокси-пропоксиметил)гуанина с т.пл, 250 С.Пример, Краствору 026 ге-ацетил-(13-диокси-пропоксиметил)-гуанина и 1 О мг 4-диметиламинопиридина в 7 мл пиридина добавляют0,764 г хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты в виде раствора е 3 млметиленхлорида. Раствор перемешиваютс помощью магнитной мешалки в течение 18 ч при 21 С, после чего добавляют 1 мл воды. После перемешивания втечение еще 1 ч раствор концентрируют(в случае выделения И -ацетил- 1,3-ди-(1-адамантилкарбокси)-2-пропоксимеил гуанина с т .пл. 223-224 С) иоста ок обрабатывают в течение 16 ч10 мл метаноласодержащего 1 мл кон15530 рент рированной гидроокиси аммония . Полученный ра ст вор кон цент ри р уют и остаток растирают с метанолом с получением 0,277 г (651) 9 13 едие (еадат 5 мантилкарбокси)-2 епропоксиметил 1 гуанина с т .пл. 283 е 285 РС.Аналогично получают 9 е(1,3 едибене эоилоксие 2 тпропоксиметил)егуанин т.пл. 242-243 ф С. 1 ОПротивовирусное действие орально введенных соединений у мышей, заражен. ных вирусом НБЧ(штамма С)весом " 25 г, на 21 ее сутки после заражения путем внутрибрюшинного введения, 5 иллюстрируется в табл. 1. 13 Таблица 2 Доза(мг/кг 1 СоединЕение Количество Щрпогибших м/кг особей 568 1136 2272 4544 14544Табли ца 1 е еСредняя выживаемость,20сут) при заражениивирусами Оральнаядоза, (мг/кг) СОЕдиенение т т е т ББЧ 25 9-(1,3 едиее 1 еАдаманетилкарбонилоксие 2 е Способ получения 9 е(1,3 едиадаманетилкарбоксие 2 епропоксиметил) гуанина30 форм улыО епролоксие метил)гуае нин 20 Иэ вест ное 20 14, 7+2, 1 11, 1+ 3 8,3+О 9 8,3+0,9 дневноаэ через где К - адамантилкарбони отличающийся40 единение общей формулы что со-сноснсн 2 о Н СНЯОВ где К имеет ук Х - ацетил подвергают вза вым растворомзанное эначеруппа,модействию сснования. о спиртоВведение осуществляют ежев течение 4 сут (первый р24 ч после заражения).ф Увеличение выживаемости по сравнению с контрольными мышами, обработанными только ББЧ, во всех случаях оказалось статистически показательным (ББЧ в . средство, содействующее суспендированию).Проводят испытание на острую токсичность у мышей,Группам из 5 мышейесамцов БыдввИеЬвВет (Б 1 шопвеп) весом л 25 г подкожно вводили соединения, приведенные в табл . 2. Испытуемое вещество вводят лищь в первый день опыта, затем в течение 21 сут наблюдают за смертностью Контрольное9 е(1,3 едиее 1 еАдаманетанилкарбонилокси) -2-Пропоксиметил)гуанин Проведенные испытания показали,что соединения по изобретению малотоксичны и обладают более высокойпротивовирусной .активностью, чемизвестное. формула изобретения НН НН Н-СН 2 ОСНСНОЯСН 2 ОВ