2-окси-3, 5-дигалоид-n-3-хлор-4-(4-галоиднафтокси-1)-фенил бензамиды, обладающие активностью при экспериментальном описторхозе и гименолепидозе

. Изобретение от органической хими 2-окси,5-дигало галоиднафтокси) общей формулы 1-К-хлор"4-(4 енил 1-беизамйда СУДАРСТВЕННЦЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИРИ ПНТ СССР(71) Институт медицинской паразитагии и тропической медициныим. Е.И.Марциновского(56) Авторское свидетельство СССРУ 697500, кл. С 07 С 108/78, 1977,Вг ОН где а) Р.Р. В; б) К 1 В., С 1обладающих активностью при экапериментальном описторхоэе и гименолепидозе, и может быть. использовано в медицине. Цель - создание новых болееактивных соединений этого класса.Синтез целевых соединений ведут ре"акции (3,5-дибром- или 3-бром" хлор)"салициловой кислоты, 4-(4-бром-или4-хлорнафтокси)-3-хлоранилина стреххлористым фосфором в среде толуола при кипячении в течение 3 ч; т.пл.-3,5-ДИГАЛОИД- ГЗ-УЛОРНАФТОКСИ) -ВМЕНИЛ 3-БЕНЗЛАДАИ 1 ИЕ АКТИВНОС 7 ЬЮ ПРИАПЬНОМ ОПИСТОРХОЗЕ И ГИ(54) 2-ОКСИ(57) Изобретенбоковых кислот3, 5-ди гало ид-Юнафтокси)-феформулы 1 С; брутто-формула: а) .190-191,5;СН В С 1 ЮО; б) 204-206;С Н, ВС 1 МО. Новые соединения всуточной дозе соответственно. 0,51,0 г/кг имеют эффективность вшенин описторхоэа на 89 и 953ги такой активности не проявляюв. суточной дозе 1 г/кг в. отношениигименолепидоза 100 против 913 дляаналога при токсичности ЛД7 2500и 4000 мг/кг соответственно. 1 табл30 3512053где а) К,К юНг;б) Н,-В,-С 1,обладающим активностью при экспериментальном описторхоэе и гименолепи 3дозе.Цель изобретения - поиск новыхэамещенных салицилацилндов, проявляющих повьппенную биологическую ак"чтивность пои гименолепидозе, а,также, 1 Ообладающие активностью при описторхоэе.П р и и е р 1. Получение 2"окси 3,5-дибром"И:3-хлор"(4"бромнафтокси"1)-фенил 1-бенэамида (1 а), 5Смесь 14,8 г (0,05 моль) растертой3,5-дибромсалициловой кислоты,17,43 г (0,05 моль) 4-(4-бромнафтокси)-3"хлоранилина, 50 мл толуолаи 2,0 мл РС 1 кипятят 3 ч, охлаждают 20до комнатной температуры, отфильтровывают выделившийся осадок и кристаллиэуют его нэ бенэола. Бесцветныекристаллы; т.пл, 190-91;5 С,Найдено, 7: С 44,6; Н 2,13; 25ВГ Збф 9; С 1 5 ф 33; И 2 ф 2С 1 зН зВхэС 1305Вычислено, Х: С 44,0 Н 2,09;Вг 38,26; С 1 5,65 р Б 2,24. Применяемые в качестве исходныхпродуктов 3,5-дибромсалициловая кислота и 4-(4-бромнафтокси)-3-хлоранилин известны.П р и м е р 2. Получение 2-окси" 353-бром-хлор-Б-хлор-(4-хлорнафтокси)-фенил 1 -бенэамида (Еб).Смесь 12,57 г .(0,05 моль) мелко"растертой 3-бром-хлорсалициловойкислоты, 16,73 г (0,055 моль) 4-(4- 40хлорнафтокси)-3-хлоранилина, 140 млсухого толуола и 2,0 мп треххлористо"го фосфора кипятят 3 ч при интенсив"ном перемешивании, Охлаждают до ком"натной температуры, прибавляют к реакционной массе при перемешивании10 мп воды и отгоняют толуол с.вод".ным паром. Отфильтровывают твердое,вещество, промывают его водой и су"шат, Чистый продукт получают путемкристаллизации технического продук"та из бензола. Получают бесцветныйкристаллический порошок, т.пл . 204206 С.Найдено, Х: С 51,2; Н 2,6; Вг 55,14,7.; С 1 19,5,С ф ВГС 1 ьЮ.Вычислено, Х: С 51,4; Н 2,4;Вй 14,9; С 1 19,8,Исходные продукты: 3-бром-хлорсалициловая кислота и 4-(4-хлорнаф-токси).З-хлоранилин получены методами, описанными в литературе.П р и м е р 3, Изучение остройтоксичности, Изучение острой токсичности соединений былопроведено намьппах весом 12-5 г. Соединения вводили внутрь в виде смеси в крахмапьном клейстере, Найдено, что мыши переносят без признаков токсическогодействия соединения 1 а в дозе до2,5.г/кг массы животного, соединение1 б в дозе до 4,0 гкг, т.е. соединения малотоксичны.П р и м е р 4. Определение биологической активности на модели описторхоэа лабораторных животных (золотистые хомяки),1Эффективность соединений общейформулы 1 при экспериментальном ихописторхозе золотистых хомяков определяли на 25-е сутки после заражения(половоэрелая стадия). Препарат вводили в дозах, близких к максимальнопереносимым дозам (см. таблицу). Пре"парат вводили в 57-ном крахмальномклейстере в обьеме 1 мл на одногохомяка, используя в опыте 5 хомяков.Курс лечения 5 сут, Учет эффективности проводили на 7-е сутки после окон"чания лечения путем сравнения числа.описторхисов у леченой и контрольнойгрупп животных. Эффективность определяли по формулеК-О" -100 / 7 /где К - число описторхисов в контроле;О - число описторхисов в опыте.Данные по эффективности соединений 1 представлены в нижеследующей;таблице,П р и м е р 5. Определение биоло" гической активности на модели гименолепидоза лабораторных животных (белые мыши), зараженных яйцами карликового цепня.Эффективность препарата при гименолепидозе белых мппей определялась на 14-е сутки после заражения. Исследуемое соединение вводили одно" кратно, на каждую дозу использования по 5 ьышей. Результаты опытов учиты-. вали через 1 еут после лечения по числу животныхполностью освободившихся от, инвазии. Препарат соедиие5 151 ния 1 а и 16 в суточной дозе 1 г/кг массы животного показали эффективность 1 ЬОХ.Препаратом сравнения служило соединение Г3,5-дибромв (2-изопропил"5-метилфенокси)-салициланилнд, имеющим структурную формулу 111СНз В 1 ОН Ву ОН ОЯН снз 12 СОМЕ 1 где аК,- К,- Вг;К С 1, щие активностью ном описторхозе в суточноективностьпредлагаеимущество дозетольк кспериенолепй",обладаюО, менталь е соеди в отнот. ненни обладают 1 нтенс. эффек тивность, в Х Препарат соединения урсовая точная о за 1,5 3,0 а б 0,5 1,0 Соединение сравнения . 1,5 О,1,ни е. Соединения.строению: 3пил-метилфлид (соедин2"(2-изопросалицилаКил аналоги и -(2-изопр м алицилани" 3,5-.дибромфенокси)- нне 111). Составитель В.Мякушрасимова ТехреЯ М,Моргентал ва ректор М. Василье вЭЮЮЮЮВМ то ое Заказ б 74 Тираж 260 . ВЯИИПИ Государственного комитета по изобрете 113035, Москва, Ж, РаушскТ СССР ням при/5 я наб Ю ЮЮ 4 Фина, 101 г.ужгород, ул. Га иэводственно-издательский ком 6 инат ",Пат Вй Соединение 11 г/кг показал913 Таким образо 2053 бшенни более высокой эффективности.при гименолепидозе, и, кроме того, обладают высокой противоописторхозной активностью, ранее для произвоЯ: 5ных салиципанилида не отмеченной, Формула изобретения2"Окси,5-дигалоид-М"3-хлор"-(4-галоиднафтокси)-фенип 1-бензами- О ды общей формулы 1 1 и 1115"дихлор"енокси)-сние 11) иил-метилид (соедин