N-4-(3, 3-диметилтриазено)-фенилсульфонилбензамид, проявляющий диуретическую активность

(сн,)рн Исследования диуретической актив ности проводят в хронических опытахна крысах, у которых ежесуточно опре-.:деляют диурез, потребление воды,экскрецию натрия, калия, мочевой кислотыи креатинина. Последняя служит мерой 30 клубочковой фильтрации. Соединениевводят однократно и длительно (7 дней).При длительном введении указанныепоказатели определяют до начала введения, затем, в 1, 3, 5 и 7 дни введений и через 2 и 5 ч после водной нагрузки. Все полученные величины обрабатывают статистически по общепринятым формулам.Максимальные эффекты соединения 40 при однократном и длительном введении50 мг/кг внутрь представлены втабл.1. Таблица) 45 Показатели Изменения в Ж к исходным иола. Получают 3,7 г (56,4) Я(3,3-диметилтриазено)-фенилсульфонилбензамида с температурой плавления174 в 176 С. Иолекулярный вес 332,384.501Спектра ПМР (м.д., 8): Б (СН)3,21; 3,54; С 6 Н 7,51; 8,02; БН 10,81СН 5 7,24 8,0 (Р - ацетон).Найдено,%: С 54,37; Н 5,20И 16,75; Я 9,55.С 1 уН 16 НЯОЭВычислено,7.: С 54,20; Н 4,85;М 16,86;. Я 9,66. Однократ- ное Длитель"ное введение+ Потребление водыСуточный диурез 55 Вьщеление натРияВыделение калияВьщеление креа- тинина Целью изобретения является изыскание новых триазенопроизводных бензолсульфамидов, проявляющйх высокую диуретическую активность, низкую токсичность и повышенную стабильСпособ получения предложенногосоединения, основанный на реакции ацилирования соответствующего бензолсульфамида галогенангидридом карбоновой кислоты (1), заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)- бензолсульфамид растворяют в ацетоне, добавляют К СО и к полученной сусф.Выход целевого продукта составляет 56,4 7. Данные элементного анализа, ПМР-спектра и Т.пл. представлены в примере.Способ получения соединения формулы (11) иллюстрируется следующим примером.П р и м е р. 4,56 г (0,02 г-моль), 4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 250 мл ацетона, добавляют 27,6 г (0,2 г-моль) КСОэ. В полученную суспензию при перемешивании и, комнатной температуре- по каплям прибавляют 5,2 мл (0,04 г-моль) бензоила хлористого. Реакционную смесь кипятят б ч при постоянном перемешивании. Продукт и избыток поташа отфильтровывают, промывают ацетоном и помещают в 300 мл воды и 0,2 кг льда Полученную суспензию нейтрализуют конц, НС 1 до РН 7. Продукт фильтруют, промывают горячей водой и влажный кристаллизуют из этаность,полученных по более простойтехнологии,1 Поставленная цель достигается, предложенным соединением формулы пензии при перемешивании и комнатнойтемпературе прибавляют хлористый бензоил, реакционную смесь кипятят б чи выделяют целевой продукт.1 Исходный 4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамид получают по следующей схеме:15 1095594Знак м указывает на отсутствиестатистически достоверных изменений.Из табл.1 видно, что при однократном введении соединения (25, 50,75 мг/кг внутрь) получают доза - за 5висимый эффект: усиление диуреэа,натриуреза и в меньшей степени вьделения калия. При длительном введении(7 дней по 50 мг/кг внутрь) суточныйдиуреэ и натриурез постепенно нарас-,тают и остаются достоверно повышенными еще через 2 - 5 дней после окончания введений. Калиурез при длительном введении существенно не изменяется. Вьделение креатинина во всех сериях опытов остается стабильным.Водный диурез при введении дозы 30 мг/кг, внутрь не изменяется. Выделение мочевой кислоты существенно не изменяется.При сравнении активностей предложенного соединения, дихлотиазида (3)и ближайшего структурного аналогаформулы (1) (10 мг/кг) по основным 25показателям получают следующие результаты (в процентах к исходным величинам, принятым за 100), приведенныев табл, 2. Продолжение табл.23 а Суточныйдиурез придлительномвведенииВьделениенатрия придлительномвведенииВьделениекалия при.длительномвведении 190 80 250 480 600 850 100 100 175 Острая токсичность (ЛД ) при введенни внутрь мышам оказалась Ъ 1500 мг/кг, для дихлотиазида и для ближайшего структурного аналога з 1500 мг/кг.Как видно из табл.2, активность предложенного соединения находится на уровне структурного аналога,причем по суточному диурезу при длительном введении предложенное соединение преобладает над анапогом по структуре. Преимуществом предложенного соединения является также его высокая стабильность (более 2 лет), а у структурного аналога она составляет 6 мес, .а также простота синтеза за счет двухстадийного осуществленияотив трехстадийного способа полуния структурного аналога.Такимобразом, предложенное соение благодаря своим свойствамт представить интерес для медицины в качестве диуретических сред Таблица 2 30, Суточныидиуреэ приоднократ-.ном введении 15 дине може 60-200 19 ств едактор С.Титова Техред Л.олийны орректор ВеГ Заказ 4352 Тираж 341НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и от 113035, Москва, Ж, Раушская наб.,Подписноетиям при ГКНТ СС4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул, Гагарина,101